印度塔塔纪念中心的Rajesh Dikshit等报告的一项病例对照的全基因组关联研究显示，该研究首次在全基因组层面上，对罹患胆囊癌风险进行了常见基因变异的分析。本研究结果与目前已知的生物学证据一起强调，这两类肝胆系统中磷脂转运蛋白基因——ABCB 1和ABCB 4，在胆囊癌的病理过程中可能具有潜在的重要意义。(Lancet Oncol. 2017年3月5日在线版)

胆囊癌是一类发病率与地域、种族差异具备显著相关性的高致死性肿瘤。本研究的目的是，鉴定胆囊癌遗传易感性的等位基因。

在这项病例对照的全基因组关联研究中，研究者通过基因筛选的方法，选取出具备印度血统的胆囊癌患者和正常人群，并进行了全基因组扫描。入选病例均为20~80周岁，于2010年9月12日至2015年6月8日间就诊于印度孟买塔塔纪念医院，并在显微镜下病理确诊为原发性胆囊癌的患者。研究者只选取入组节点前1年内确诊，且无合并其他部位恶性肿瘤的胆囊癌患者。对照组同期在塔塔纪念医院各科室就诊的非肿瘤患者，并于病例组匹配了年龄、性别、现住址、就医时间和就医频率。该研究采用线性回归的方法研究其关联性，并根据性别、年龄和5个特征向量进行校正。同时，研究者入组在2015年8月4日至2016年5月17日就诊于塔塔纪念医院、以及2010年7月至2015年5月就诊于桑杰甘地医学科学研究所的患者进行重复队列研究。重复队列研究中采用了相同的入组标准和排除标准。在重复队列研究中，研究者着重检测了3个最具意义的单核苷酸多态性位点，且通过meta分析的方法在该全基因组关联研究和重复队列研究间对基因关联性进行了综合评价。

病例组包含了1042例胆囊癌患者，对照组为1709例对照者。重复队列中包含了428例胆囊癌患者和420例对照者。在行重复队列研究和meta分析后，研究者发现，几个单核苷酸多态性位点均与在7q21.12染色体区域上的ABCB 1基因和ABCB 4基因具有显著的全基因关联性，这些关键的单核苷酸多态性位点分别为：rs1558375(全基因组：P=3.8 × 10-9;重复队列：P=0.01;综合评价：P=2.3 × 10-10)，rs17209837(全基因组：P=2.0 × 10-8;重复队列：P=0.02;综合评价：P=2.3 × 10-9)，以及rs4148808(全基因组：P=2.4 × 10-8;重复队列：P=0.008;综合评价：P=2.7 × 10-9)。综合评价中，等位基因的趋势比值比：对于rs1558375为1.47(95%CI 1.30~1.66，P=2.31 × 10-10)，对于rs17209837为1.61(95%CI 1.38~1.89，P=2.26 × 10-9)，对于rs4148808为1.57(95%CI 1.35~1.82，P=2.71 × 10-9)。对全基因组关联研究的遗传性进行分析，研究者认为胆囊癌患病风险的显著变化与常见的基因变异相关，同种族人罹患胆囊癌的风险比为3.15(95%CI 1.80~5.49)。

(编译 林泽宇 审校 林锋 万云乐)

中山大学附属第六医院 万云乐教授述评：

原发性胆囊癌(以下简称胆囊癌)是一类高度恶性的肿瘤，虽然我国胆囊癌罹患人数仅占所有肿瘤人数的1%，但确诊时多为晚期，仅极少数患者手术后能生存至5年以上。

胆囊癌患者早期多无特征性症状或体征，临床检验也无高度特异性肿瘤标志物协助诊断;部分患者因术前诊断为胆囊结石、胆囊腺肌症等良性病变时行胆囊切除术，术后病理确诊为“意外胆囊癌”;影像学检查发现瓷化胆囊、伴邻近肝段侵袭灶等特征性改变时，疾病多已属晚期。因此，临床上早期胆囊癌的筛查、确诊仍是较为棘手的问题。

印度学者从基因组学、生物信息学等层面，初步筛选和检测可能具备预测胆囊癌发病的相关基因，或对将来临床上筛查胆囊癌高危人群带来一定帮助;该项研究具备严格的入组和排除标准，筛选病例在数量、匹配程度等方面较可靠，并采取了两个中心的重复队列研究，研究结果运用meta分析进行统计，可信度高;所筛选出的疾病预测基因(ABCB 1和ABCB 4)是肝胆系统中较特异性的、表达较广泛的基因，其标志性较强，指向性也较明确。

但是，该研究仅针对印度血统人群，是否适用于多血统、多民族的我国医疗体系，有待进一步验证，更有待业界同仁的一同努力。