美国杜克大学医学中心的Brian G Czito等报告的研究显示，Veliparib联合卡培他滨和放疗治疗局部晚期直肠癌的安全性可接受，并显示出剂量依赖性的药代动力学特征，且对卡培他滨的药代动力学无影响。但抗肿瘤活性仍需进一步的评价。(Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017年3月27日在线版)

对于局部晚期直肠癌，仍需进一步优化目前的标准放化疗。Veliparib作为一种口服聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)已被证实可增加临床前模型中放化疗的抗肿瘤活性。该研究旨在确定最大耐受剂量，及向Ⅱ期临床试验推荐Veliparib的剂量。

该项Ⅰb期、开放的多中心剂量爬坡试验在6所医院(澳大利亚1所，美国5所)进行。入组患者标准为：≥18岁，新诊断的Ⅱ~Ⅲ期局部晚期、不可切除的直肠腺癌，远端肿瘤边界距肛外缘不足12 cm。患者排除标准为：在应用试验药物第一个周期前28天内接受过抗肿瘤治疗或手术(除结肠造口术或回肠造口术)，既往接受过盆腔放疗，或PARP抑制剂。

入组患者接受卡培他滨(825 mg/m2，口服，每日两次)联合放疗(50.4 Gy，每日一次1.8 Gy，每周连续5天，共5.5周)。从第一周的第二天开始每天应用Veliparib(20~400 mg，口服，每日两次)，完成放疗后继续2天。患者完成放疗后5~10周，行全直肠系膜切除术。主要研究终点为确定最大耐受剂量及推荐的Ⅱ期Veliparib联合新辅助卡培他滨和放疗的剂量。该研究已在ClinicalTrials.gov注册，编号为NCT01589419。

2012年6月12日至2015年1月13日，患者接受Veliparib(剂量爬坡组22例;安全性扩展组10例);31例的数据可用于评估有效性(<400 mg，16例;400 mg，15例)。在剂量爬坡期间，2例患者发生2级剂量限制毒性反应;未发现3~4级剂量限制毒性反应。因此，最大耐受剂量尚未达到，推荐的2期剂量为400 mg，每日两次。32例患者中出现最常见的治疗相关的紧急不良事件为恶心(17例)、腹泻(16例)和乏力(16例)。3例出现3级腹泻;未报告4级不良事件。22例患者在术后出现肿瘤降级，9例获得完全病理缓解。

(编译 郭婕)