伊马替尼随机对照研究(IRIS)比较了伊马替尼与当时用于慢性髓系白血病(CML)的标准治疗(干扰素α+阿糖胞苷)。德国研究者Andreas Hochhaus等报告的IRIS研究的长期随访结果显示，中位随访时间为10.9年，伊马替尼组患者的预后显著优于对照组。鉴于干扰素联合阿糖胞苷组患者的交叉治疗率高，两组无法直接比较总生存期(OS)。在伊马替尼组患者中，10年的OS率为83.3%。这个数据与其他伊马替尼的研究类似(比如CML-Ⅳ研究10年OS率为84%)。相比之下，IRIS研究中随机分配到对照组(干扰素α+阿糖胞苷)的患者中有50%在5~6年后死亡。(N Engl J Med. 2017; 376: 917-927.)

Hochhaus宣称：“这是一个重大突破，这个试验证明了肿瘤驱动基因抑制剂的抗肿瘤效果。”

“伊马替尼改变了一切”。《新英格兰医学杂志》主笔、哈佛医学院的Dan L. Longo在一篇同期社论中坦言，“伊马替尼给肿瘤的治疗指明了新的方向。自20世纪90年代以来，随着对肿瘤驱动基因研究的深入，以及靶向抑制驱动基因口服药物的发展，肿瘤治疗研究领域取得了跨越式的发展，肿瘤学的未来变得更有希望。”

试验从根本上改变了CML的治疗模式

这些最新的结果证实了早期的发现，使用伊马替尼作为初始治疗显著改善生存，很少发生严重的药物相关不良反应事件或晚期毒性作用。在553例接受伊马替尼作为初始治疗的患者中，6.9%因为不良事件而停止治疗，其中大多数发生在治疗的第一年。一年以后停药发生率明显下降。在伊马替尼组有39例(7.1%)患者发生了严重心脏不良事件，62例(11.3%)患者发生了第二肿瘤(良性或恶性)的严重不良事件。在与伊马替尼相关的51例不良反应事件中，腹痛是最常见的(4例发生)。在被随机分配接受伊马替尼作为初始治疗的患者中，有48.3%的患者完成治疗，在这部分患者中有82.8%获得了完全的细胞遗传学缓解。

Hochhaus表示：“IRIS研究10年以上的随访证实和延长了早期的发现，在随访的后续几年中没有观察到新的安全事件，几乎没有药物相关的严重不良反应事件，在可评估的患者中分子和细胞遗传学缓解率很高。”在获得分子学完全缓解的患者中，单独的CML相关死亡分析提示10年预计生存率为97.8%，而没有获得分子学缓解患者的为89.4%。在18个月时已观察到10年生存率的类似趋势。上述结果再次强调了靶向治疗显著改善CML患者的预后，校正年龄因素后，死亡率从1966年的0.9/10万下降到2006年的0.4/10万。这项试验从根本上改变了CML的治疗，并显着改善患者的预后，伊马替尼降低疾病进展速度和降低CML相关死亡的能力(以及由此导致的总生存率的提高)使其成为肿瘤靶向治疗的标杆。

因为CML患者现在可以幸存数十年，所以监测和管理年龄相关的健康问题以及在慢性疾病阶段共存的任何其他病症就变得更重要。因为长期口服药物，患者的依从性较差，临床医生重要的工作就是学会与患者进行更有效的沟通，以确保他们按规定按时服用药物。

伊马替尼对比后续的同类药物

除了伊马替尼，已有更多的其他酪氨酸激酶抑制剂被应用于CML的治疗，包括第二代药物尼罗替尼和达沙替尼。研究人员指出，这两种药物出现分子学缓解的速度较快，比伊马替尼更能早期控制疾病。此外，他们还认为，相较伊马替尼，尼罗替尼能显著降低CML加速期和高白细胞危象的进展速度以及疾病相关死亡率。目前，尼罗替尼和达沙替尼都被批准作为慢性期CML患者的一线治疗。

然而，相比较新型酪氨酸激酶抑制剂，伊马替尼的获益和风险明确，而且一线进展后二线治疗药物如何选择，这些都是临床医生做出决策时需要考虑的问题。研究人员还强调，这些新的靶向药物的长期安全性还难以与伊马替尼相提并论。考虑到伊马替尼的长期安全性和有效性，以及新的酪氨酸激酶抑制剂药物种类的增加，评估新的酪氨酸激酶抑制剂用于一线治疗的比较分析很可能即将到来。

此外，伊马替尼在CML中的缓解持续时间，迄今为止尚未在其他肿瘤中被重复。尽管其他靶向药物已经在其他肿瘤中(例如BRAF驱动基因突变的黑素瘤和EGFR突变的肺癌)观察到高缓解率，但是这些缓解的持续时间比伊马替尼在慢性期CML中的缓解持续时间要短很多。在CML慢性期，BCR-ABL1驱动基因是疾病进展的主要因素。这进一步强调了在疾病过程早期就开始使用靶向药物治疗的重要性。

虽然目前肿瘤患者的预后有了明显改善，但是仍然没一种新的治疗方式能治愈绝大多数患者，医生们还需要学习如何结合具有不同靶点的治疗方法，识别可能有应答的患者，以及确定耐药机制。

(编译 刘文建 审校 吕跃)

中山大学附属肿瘤医院吕跃教授述评：

伊马替尼的出现使CML从肿瘤变成了“慢性疾病”，使患者10年的OS率达到83.3%。但是伊马替尼能发生严重心脏不良反应和发生第二肿瘤(良性或恶性)的严重不良事件的风险，这是要引起我们注意的。