美国芝加哥大学Sonali M Smith等报告，在复发性和难治性淋巴瘤患者中，Idelalisib联合来那度胺、利妥昔单抗方案的毒性作用过大，应值得警惕。(Lancet Haematol. 2017年3月14日在线版)

在淋巴瘤的治疗中，新一代的生物靶向药物有希望替代传统的细胞毒药物。从已有数据来看，来那度胺联合利妥昔单抗的方案安全性好，前景广阔，有希望成为未来治疗的核心。Idelalisib是一种口服的PI3Kδ激酶抑制剂，单独运用该药治疗难治惰性淋巴瘤也是一种有益的尝试。A051201(套细胞淋巴瘤)和A051202(滤泡淋巴瘤)均是Ⅰ期临床试验。这两项试验的主要目的是：在套细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤的治疗中，探讨来那度胺联合利妥昔单抗、Idelalisib方案中来那度胺的最大耐受剂量。

在A051201试验中，入组患者均经病理证实为复发套细胞淋巴瘤，且之前的治疗中未曾使用来那度胺或Idelalisib。治疗方案为：来那度胺(15 mg，口服，qd，d1~21)，Idelalisib(150 mg，口服，bid，d1~28)，利妥昔单抗(仅第一周期用药，375 mg/m2，iv drip，qw);28天为一个治疗周期。在A051202试验中，入组患者均经病理证实为滤泡淋巴瘤，且从最后一次使用含利妥昔单抗方案治疗到疾病进展的时间≥6个月。治疗方案为：来那度胺(10 mg，口服，qd，d1~21)，Idelalisib(150 mg，口服，bid，d1~28)，利妥昔单抗(375 mg/m2，iv drip，第一周期的第8、15、22天用药，第二周期的第1天用药)。主要研究终点是：对复发套细胞淋巴瘤(A051201)和复发滤泡淋巴瘤(A051202)患者的治疗中，来那度胺联合利妥昔单抗、Idelalisib方案的安全性和耐受性。所有分析均为意向治疗分析。

结果显示，从2013年7月9日到2014年9月30日，有11例患者(套细胞淋巴瘤3例，滤泡淋巴瘤8例)参与了研究。在8例滤泡淋巴瘤患者中，4例出现了未预期的剂量限制性毒性：4级脓毒血症，4级低血压合并3级皮疹、发热，4级ALT、AST升高伴发热，3级肺部感染合并3级斑丘疹。症状在治疗开始9~20天后出现，与注射利妥昔单抗的时间相吻合。因此两项试验的结果均提示方案中应去除利妥昔单抗。在3例套细胞淋巴瘤患者中，有2例出现了3级皮疹，1例出现了3级AST升高。

两项试验均被永久终止。在套细胞淋巴瘤患者中，最常见的3~4级不良反应为ALT升高(2/3，67%)和皮疹(2/3，67%);而在滤泡淋巴瘤患者中则是中性粒细胞减少(5/8，63%)和皮疹(4/8，50%)。试验并未达到安全性和耐受性的主要终点。

研究者认为，在使用联合生物制剂方案的过程中，脱靶效应、药物相互作用、新的药物毒性作用等都应该进行谨慎的评估，且这种评估和使用绝不应在临床试验的框架外进行。

(编译 王洋 审校 吕跃)

中山大学附属肿瘤医院吕跃教授述评：

在淋巴瘤的治疗中，尽管新一代的生物靶向药物有希望替代传统的细胞毒药物，但是真正获得满意疗效的药物并不多。本研究进行了Idelalisib联合来那度胺和利妥昔单抗在复发性和难治性淋巴瘤安全性和耐受性的研究，结果并不理想。