HER2阳性型晚期乳腺癌的治疗进展除以往讨论的一线治疗选择所面临的挑战以外，新增的双靶向治疗结果尤为引人注目。

MARIANNE研究

MARIANNE研究是比较一线T-DM1联合或不联合帕妥珠单抗对比曲妥珠单抗联合紫杉类（HT）治疗HER2阳性晚期乳腺癌的随机Ⅲ期研究，纳入对象为初治晚期或经（新）辅助治疗后6个月以上出现复发转移的患者。患者被随机分配到曲妥珠单抗+多西他赛或紫杉醇（365例）、T-DM1+安慰剂（367例）或T-DM1+P（363例）三个治疗方案组中。研究首先进行非劣效性统计检验，非劣势性完成后只做优势性检验。

在此之前已经报道了其主要终点结果，提示含T-DM1治疗的中位PFS不劣于曲妥珠单抗联合紫杉类药物组，但并未显示出更多的优势。本次大会继而报道了次要终点OS的结果，HT组、T-DM1组和T-DM1+P组的中位OS相似（分别为50.9个月、53.7个月及51.8个月）。敏感性分析显示HT组患者在疾病进展后换用T-DM1±P方案（85例）的临床结局仍显示OS结果相似。但T-DM1±帕妥珠单抗组的不良反应发生率较低。研究者认为尽管随访结果表明组间OS无差异，但更长的中位OS以及较低的不良反应发生率可以支持T-DM1作为HER2阳性晚期乳腺癌患者的一线治疗方案。虽然现有结果仍无法挑战曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类作为HER2+乳腺癌一线标准治疗的最佳选择。尽管在某些情况下TDM1可以作为一个替代方案，但并非一线首选方案。

ALTERNATIVE研究

对于HER2+中的HR+患者，其治疗选择一直是探讨的重点，在抗HER2治疗基础上应该选择化疗还是内分泌治疗，内分泌治疗是否可以代替化疗，是否可以应用双靶向治疗等都是目前急需得到循证医学证据的热点。

既往研究已经显示HER2靶向治疗+AI较单独AI治疗可延长此类患者的中位PFS。2016年SABCS报道的PERTAIN Ⅱ期多中心研究提示曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+AI双靶向组比曲妥珠单抗+AI组使患者的复发风险降低了35%。研究结果不禁惹人深思，一部分患者是否可以仅用靶向+内分泌治疗就达到理想的治疗效果？

在今年ASCO大会发表的ALTERNATIVE研究进一步探讨了内分泌治疗分别联合曲妥珠单抗（T）或拉帕替尼（L），以及联合双靶向（T+L）治疗的疗效和安全性。研究共纳入369例患者，其中355例患者可分析，L+T组（120例），T组（117例），L组（118例）。结果显示，双靶向联合AI治疗较单靶向联合AI显著改善中位PFS（L+T组为11个月，T组为5.7个月，P=0.0064）。L+T组、T组、L组三个组的ORR分别为32%、14%和19%。提示在某些情况下（比如患者不适合进行化疗或者化疗后的维持治疗），双靶向联合内分泌治疗也可成为临床选择之一，但双靶联合内分泌的方案增加了不良反应，尤其是腹泻的发生率，需引起临床医生的注意。

在抗HER2治疗的基石之上，对于HER2阳性型晚期乳腺癌患者的联合治疗以及单/双抗治疗的选择仍然是讨论的热点。T-DM1尽管在某些情况下可以作为一线替代方案，但仍无法动摇曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类的标准一线治疗的地位。双靶向联合内分泌治疗模式可以成为HR+/HER2+型患者中某些不适合接受化疗或化疗后维持治疗的备选方案。