化疗是抗肿瘤治疗的主要手段之一，通过化疗往往可使患者疾病得到控制。乳腺癌治疗中化疗也扮演中非常重要的角色，经常先行化疗控制肿瘤，之后进行手术，是普遍接受的治疗策略。

近日发表在《科学》子刊《Science Translational Medicine》上的一项研究或颠覆了这一常识。该研究发现，乳腺癌术前化疗，可能反而增加癌症转移风险。

爱因斯坦医学院的研究者注意到，一方面在化疗方案中添加紫杉醇后，显著提高患者的完全缓解率，但并未提高患者的总生存率。另一方面，类似于紫杉醇的化疗药物竟与血管生成、肿瘤生长有关。这让研究者百思不得其解，也促使他们开展了这项研究。

首先，研究者在小鼠模型中证实了紫杉醇的疗效。在多种不同类型的乳腺癌小鼠模型中，研究人员分析了大量的生理指标，并确认紫杉醇的确可控制肿瘤生长。在所有的小鼠模型里，肿瘤的生长均得到延缓。

然而研究者却发现，在紫杉醇的治疗后，小鼠体内的“肿瘤转移微环境”有所增多。“肿瘤转移微环境”是一种在乳腺癌转移过程中发挥关键作用的生理特征，这种微环境由三类交织在一起的不同细胞组成：一类是表达 MENA 蛋白的肿瘤细胞，一类是血管周围的巨噬细胞，另一类则是内皮细胞。这三种细胞的密度和乳腺癌转移的风险挂钩。化疗药物紫杉醇竟会增加肿瘤转移微环境，这出乎了所有人的意料。

为了解释这一奇怪的现象，研究人员又进一步分析微环境中，哪些细胞出现了异常增加。实验表明，紫杉醇影响了肿瘤间巨噬细胞的密度。后续的研究则表明，新增的巨噬细胞中，带有 TIE2/VEGF 的巨噬细胞比例尤其多。这些结果提示，紫杉醇化疗可能促进血管生成，从而在抑制肿瘤生长的同时，不小心为日后肿瘤的卷土重来铺平了道路。

为了进一步评估紫杉醇化疗对小鼠血管生成的影响，研究人员通过荧光标记的方法，分析在固定时间内，血管由于异常生长而出现破裂的次数。统计发现，在接受紫杉醇治疗的 9 个小鼠样本中，有 4 个出现了血管破裂，占总体比例的 45%。而在对照组的 10 个小鼠样本中，这一数字是 0。

在晚期肿瘤中，血管的破裂是一个很常见的现象，这也利于癌细胞的传播。然而，研究中所使用的均为早期乳腺癌小鼠模型。出现如此高频率的血管破裂，就很异常了。研究人员认为，紫杉醇化疗正是由于增加了肿瘤转移微环境中的血管通透性，才使得癌细胞传播和转移的风险出现上升。

糟糕的是，这一现象似乎并不限于紫杉醇化疗。研究人员进一步探索了其他化疗药物对肿瘤微环境的影响，并发现多柔比星/环磷酰胺等几种常用的化疗药物，情况与紫杉醇类似。这样看来，化疗增加肿瘤转移的风险，具有一定的普遍性。

读到这里，一些读者可能会指出，这都是小鼠实验，不一定在人类患者中有普适性。研究人员也想到了这点。因此，他们进一步分析了人类患者中的数据。在一项研究中，研究者分析了20例ER+/HER2- 的乳腺癌患者的“肿瘤转移微环境”密度。这些患者先是每周接受紫杉醇化疗，连续治疗 12 周，然后再接受4周期多柔比星/环磷酰胺方案治疗。化疗后，患者病灶的确有缩小，但研究人员发现，大部分患者的“肿瘤转移微环境”评分显著上升，有5例患者的评分上升了5倍之多。这些数据证实，化疗会增加人类患者乳腺癌转移风险，为乳腺癌患者带来预料之外的长期不良影响。

既然肿瘤微环境中的巨噬细胞中TIE2/VEGF 的表达会增多，那么是否抑制 TIE2可减少“肿瘤转移微环境”的增多?为了回答这个问题，研究者找到已得到美国 FDA 批准的 TIE2 抑制剂 Rebastinib，并将其用于小鼠模型。结果如他们所料，表达 TIE2/VEGF 的巨噬细胞果然变少了，血管破裂等异常现象完全消失。这些数据表明，Rebastinib 与紫杉醇等化疗药物联用，有望在起到控制疾病的同时，做到不增加肿瘤转移的风险。

当然，研究者也表示，还需要更多的研究，验证这一策略在人体中的可行性。此外，医生们也可以考虑改变目前的乳腺癌治疗策略，比如先行手术，再对患者进行化疗。

（编译 王靓）