美国华盛顿大学医学院肿瘤放疗科Simon S Lo等近期撰文评价了两项研究，就脑转移灶切除术后放疗是否可作为新的标准疗法发表了意见。（Lancet Oncol. 2017年7月4日在线版）

SRS是否要联合WBRT

在近65年以来，全脑放疗（WBRT）一直都是脑转移患者的标准治疗方法；而近十几年来，随机分入立体定向放疗（SRS）联合或不联合WBRT的研究逐渐凸显出了WBRT的问题，即WBRT会引起实质性的神经认知功能减退，继而影响生活质量。虽然WBRT可降低脑肿瘤的远处复发率，但上述问题无法避免。四项Ⅲ期随机对照试验以及一项荟萃分析均对SRS联合或不联合WBRT治疗局部未切除转移灶的疗效进行了评价，表明加入WBRT并无显著的生存益处，继而SRS不联合WBRT成为了有局部转移灶患者的优选方案，还需解决的问题仅剩下一个，即术后SRS在脑转移灶治疗中地位如何。

SRS的临床应用可谓成功，且部分非对照的单中心研究认为其局控率与WBRT相当，且优于对照组，但并没有一级证据支持变更临床实践，而且也有论断认为在MRI确认大体全切后当代神经外科技术已经有充分的疗效。这也是为何《Lancet Oncology》杂志中Anita Mahajan等（术后SRS组 vs 观察组）和Paul Brown等（术后SRS组 vs WBRT组）两项试验的重要意义所在。

两项研究对SRS及WBRT的讨论

Mahajan等开展的单中心研究在至少有一个脑转移的患者中对比了切除术后辅助SRS与观察组的疗效。主要终点为手术腔的至局部复发时间。该研究未将神经认知功能或生活质量作为终点指标。尽管在大规模癌症中心进行了现代手术技术的治疗，但观察组患者的12个月无局部复发率仅为43%（95%CI 31%~59%）。术后单次分割SRS显著改善了12个月的无局部复发率（72%，95%CI 60%~87%；HR=0.46，95%CI 0.24~0.88，P=0.015）。这表明手术腔放疗是标准治疗方案，相比观察组可改善局控率，并且SRS可作为WBRT安全有效的术后替代治疗方案。

该研究中，值得注意的是，术前肿瘤直径＞2.5 cm的病例局控率较差，即局控率与肿瘤大小相关，而局控率是与暴露剂量有明确关系的。大体全切术后手术腔的临床靶区体积基本是属于微观病变的范畴。假设手术腔体积与术前肿瘤直径呈正比，则按照试验方案来看，较大的肿瘤术后手术腔接受的SRS剂量很可能较低。在该研究以及Brown等的类似研究中，单次分割SRS剂量均低于完整转移灶的典型处方剂量，因此这些数据表明，要控制微观病变，仍然需要充足的放射剂量。术后低分割SRS是较为理想的选择，有利于剂量递增，同时扩大治疗窗以降低放射坏死风险。大体全切术后，SRS组相比观察组对直径≤2.5 cm肿瘤腔仍有显著益处，12个月时SRS组的局控率为100%，观察组的仅为77%。

Brown等的试验（N107C）将有1~4个已切除转移灶的患者进行了随机分组，接受SRS（采用SRS放射治疗残余未切除脑转移灶）或WBRT（采用SRS推量放射治疗残余未切除脑转移灶）。因此WBRT组的手术腔仅接受WBRT的剂量暴露。试验采用了有效工具评价神经认知功能和生活质量。主要终点为无认知减退生存期和总生存期。WBRT组患者在治疗6个月时的神经认知功能和生活质量显著下降。结果与其他研究一致，且WBRT同样降低了远处转移率，但并未改善总生存期。

意外的是，SRS后的12个月局控率（61%）低于WBRT的（81%）。Poland等的一项效能较低的随机对照试验也显示，WBRT的长期疾控率优于辅助SRS。80%左右的局控率与单一脑转移灶术后WBRT的结果一致。结果令人担忧，因为原本认为SRS的生物等效剂量高于WBRT。对于较小的靶区，结果可能适用，但对于较大的靶区，单次分割SRS内在的剂量递减使得其有效剂量仅与WBRT等同，甚至更低。实际上，约有40%的患者的手术腔宽度超过3 cm，但并没有明确的剂量数据或计划评估方案。如前所述，低分割SRS可能会有更好的结果，也是更为推荐的治疗方案，但仍然没有针对性的对照试验比较低分割SRS与单次分割SRS疗效的高下。

N107C研究还有很多问题，比如：没有集中阅片，因此数据解读、摄片方法、造影剂处理的一致性无法保证；治疗进展的评价也没有可替代金标准活检的灵敏度和特异性；没有统一的缓解标准；治疗反应评价中也没有加入神经功能减退评定。此外，手术腔勾画也没有共识标准，导致局控率的评定存在偏倚。

目前的问题及未来的方向

虽然这些试验有诸多缺陷，但仍可从中总结三点：第一，即使切除了转移灶，WBRT仍会导致神经认知功能减退和生活质量下降，这是WBRT的内在问题，而采用SRS替代WBRT的原因主要是为了避免WBRT的并发症而不是为了获得更高的局控率；第二，放疗相比单纯手术可有效降低局部复发率；第三，术后单纯SRS不会对患者的生存产生负面影响，前提是患者定期随访拍摄MRI并接受恰当的补救性治疗。

未来的研究应注意：加深局部复发和切缘阳性的认识，建立靶区勾画共识标准；厘清局控率和手术腔体积而非术前直径的关系；SRS的最佳方案（单次分割 vs低分割）；辅助SRS的最佳时机；手术复发的时机和补救措施等。

（编译 石磊）