法国Antoine-Lacassagne中心Jérôme Doyen等报告的研究显示，多点放疗同步联合免疫检查点抑制剂在晚期黑色素瘤中具有良好的临床疗效，且毒性作用较低，但其临床价值仍有待于大型前瞻性研究证实。针对免疫治疗生物标志物的研究对于未来临床实践中选择患者人群而言至关重要，正在进行的Ⅱ期研究NCT02799901或可给出答案。(JAMA Dermatol. 2017年7月26日在线版)

近年来，多种新型免疫治疗药物，例如以CTLA-4和PD-1为靶点的免疫检查点抑制剂，为晚期黑色素瘤的治疗提供了更多的选择。但部分患者对该类药物的治疗无效，因而亟需探索新的治疗策略。

其中，免疫检查点抑制剂联合同步放疗显示出一定的应用前景。其原理为：肿瘤的杀伤可使血浆中的肿瘤抗原增加，通过抗原呈递使放射野以外的肿瘤细胞产生免疫应答，被称为远隔效应(abscopal effect)。该治疗策略多见于立体定向消融放疗(SABR)联合抗PD-1、Ipilimumab或抗PD-L1治疗脑转移的情况下。

然而，目前仍缺乏关于脑外照射以及多处肿瘤病灶放疗联合免疫治疗的研究数据。多处肿瘤病灶放疗的确能够增加抗原呈递的多样性从而提高治疗的有效率。

本研究中，转移性黑色素瘤患者接受多点放疗联合免疫治疗。所有患者治疗前均签署知情同意书。统计分析采用双侧检验并对删失数据进行卡方检验以及对数秩检验。Mann-Whitney检验用于比较计量资料的中位数。受试者接受至少2个病灶的放疗，可分为局部治愈性治疗组(寡转移者：SABR组)、姑息性和(或)系统性治疗组(三维适形放疗，3D-CRT)。

共15例患者的46个转移灶(脑部9个转移灶，肝脏3个，脊髓4个，肌肉2个，骨10个，皮肤2个，肺7个，马尾/脊柱2个，腹膜后腔1个，肾上腺1个，淋巴结5个)接受了放疗。中位年龄为57.1岁。15例患者中11例为男性(73%)。5例患者接受了SABR治疗，10例患者接受了3D-CRT治疗。中位肿瘤病灶治疗数为2。

在安全性方面，未观察到4~5级不良事件。最常见的为1~2级不良事件为乏力(6例：2例3级，持续2周，1例2级，3例1级)、头痛(1例1级)、皮肤瘙痒(4例1级)、恶心(4例1级)、甲状腺功能减退(2例1级)、弥散性痛(1例1级)、脱发(1例2级)、白癜风(3例1级)、咳嗽(1例1级)、呼吸困难(1例1级)、右前脑放射性坏死伴左侧肢体感觉异常(1例2级)。3例白癜风患者出现肿瘤缓解。尤其值得注意的是，1例患者出现达到完全缓解，在白癜风扩散至睫毛和眉毛之前该病变即出现在放疗野。未观察到肾上腺功能不全、下垂体炎和结膜炎。6例患者未出现不良反应。

疗效方面：从放疗开始计算的中位随访时间为14.1个月，两组患者6个月无进展生存(PFS)率分别为71.8%和77.9%，1年的总生存(OS)率分别为46.2%和58.4%。尤其是5例患者在免疫治疗维持治疗失败后接受了放疗(2例接受Nivolumab，3例接受Pembrolizumab)，这部分患者中未观察到远隔效应，然而在14个接受放疗的转移灶中，13个达到稳定和(或)缓解(中位PFS为4.8个月)。即使该研究中SABR组的放疗剂量更高且包含寡转移患者，SABR组和3D-CRT组的局部控制率和OS并未观察到显著差异。

(编译 刘诗昂 审校 刘基巍)

大连医科大学第一附属医院 刘基巍教授述评：

以CTLA-4和PD-1为靶点的免疫检查点抑制剂为晚期黑色素瘤的治疗带来了突破。然而，免疫治疗与其他治疗手段的联合治疗模式如何优化是晚期黑色素瘤临床中一直在探索的热点问题。目前多项研究证实放疗与免疫治疗发挥协同作用，但该研究首次证实了多点放疗同步联合免疫检查点抑制剂在晚期黑色素瘤中的作用。免疫治疗联合局部治疗具有良好的应用前景，但局部治疗的获益人群、治疗时机等问题仍需进一步明确。