德国研究者Ugurel等报告的研究显示，在晚期黑色素瘤的治疗中，对于MAP激酶抑制剂类药物而言，联用BRAF抑制剂及MEK抑制剂的患者有最佳的无进展生存(PFS)及总生存(OS);免疫检查点抑制剂类药物，PD-1抗体联合CTLA-4抗体显示最佳的PFS，但与单用PD-1抗体相比，联合用药并未延长患者OS。前6个月内，对比激酶抑制剂和检查点阻断剂，联用MAP抑制剂和联用免疫检查点抑制剂显示生存优势。随着时间延长，PD-1抗体单药或联用CTLA-4抗体逐渐显示优势。(Eur J Cancer. 2017; 83: 247-257.)

转移性黑色素瘤的治疗发生了重大变革。作为两种最重要的新型治疗策略，靶向MAP通路的小分子激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂，均能显著延长晚期转移性黑色素瘤患者的生存期。

尽管已有很多研究设计了不同的用药组合及给药方案，但目前仍然缺乏前瞻性、头对头临床试验来比较这两种治疗的疗效差异。研究者对两种新型治疗策略在晚期转移性黑色素瘤患者中的治疗情况进行了探索性分析。

按治疗策略及几线治疗，研究者将25项临床试验的83条生存曲线数字化并分组。对于每一个组别，PFS及OS被加权平均。其中在一线治疗中，各种治疗策略的生存曲线显示出高度的一致性。上述结果需要前瞻性的临床试验进一步证实。

(编译 李丹丹 审校 张晓实)

中山大学附属肿瘤医院 张晓实教授述评：

免疫检查点抑制剂一线治疗野生型BRAF的皮肤黑色素瘤在ORR、PFS和OS方面全面优于化疗。对BRAF V600突变的晚期黑色素瘤的一线治疗而言，目前缺乏前瞻性研究的证据支持优先选择MAP激酶抑制剂还是免疫检查点抑制剂。

靶向药物的特点是起效快(中位起效时间4~6周)，有效率高(50%~70%)，有效时间较短(6~12个月)，耐药后部分患者快速进展，不能预防脑转移，生存曲线的“拖尾”与“断尾”现象并存。免疫检查点抑制剂的特点是起效慢(中位起效时间12周)，有效率较低(30%~50%)，有效时间长(PD-1抗体中位有效时间超过3年)，耐药后肿瘤发展较慢，生存曲线呈现“拖尾”现象。但是，对BRAF V600突变患者而言，PD-1抗体单药有效率仅25%，需要PD-1抗体联合CTLA-4抗体才能提高有效率到40%~50%，将中位PFS从5.6个月延长到11.3个月。

一般而言，如果无症状、肿瘤负荷较小、发展慢，LDH正常、无脑转移的BRAF V600突变患者，可首选免疫检查点抑制剂，最好选择PD-1抗体联合CTLA-4抗体;反之，应首选BRAF抑制剂联合MEK抑制剂。BRAF抑制剂治疗受益患者若出现肿瘤稳定时，提示靶向药物的疗效达到最佳，随后出现耐药的风险明显增高，此时应考虑换成免疫检查点抑制剂治疗。

该研究比较了两种新型治疗策略对晚期转移性黑色素瘤患者的生存影响。研究者在PubMed中检索了自2002年1月1日至2017年1月1日所有公开发表的25项临床试验，并对这些患者的生存数据进行了探索性分析。这些患者均为不能切除的ⅢC期或Ⅳ期黑色素瘤患者，使用了MAP激酶抑制剂或免疫检查点抑制剂治疗。

在一线治疗中，各种治疗策略的生存曲线显示出高度的一致性。

针对MAP激酶抑制剂而言，联合使用BRAF抑制剂及MEK抑制剂的患者具有最佳的PFS及OS，与单用BRAF抑制剂相比，6个月的PFS率分别为72.3%和55.4%，12个月及24个月的OS率分别为76.9%和63.4%，及53.5%和37.6%。

针对免疫检查点抑制剂而言，PD-1抗体联合CTLA-4抗体显示了最佳的PFS，但是与单用PD-1抗体相比，联合用药并未延长患者的OS，两组6个月的PFS率分别为63.8%和51.1%，12个月及24个月的OS率分别为73.1%和72.2%，及62.9%和59.3%。

更值得注意的是，在前6个月内，联合使用MAP抑制剂较联合使用免疫检查点抑制剂显示更好的生存优势，6个月DFS率分别为72.3%和63.8%。但随着时间延长，免疫治疗逐渐显示出优势，12个月及24个月的生存率分别为76.9%和73.1%，及53.5%和62.9%。二者的交叉点主要在12个月时出现，随时间延长，免疫治疗优势逐渐显著。在二线或以上的治疗中，亦观察到类似趋势，但差异相对较小。这些数据再次提示，免疫检查点抑制剂治疗晚期皮肤黑色素瘤有长效性的特点。

需要注意的是，该研究中分析的数据存在患者选择的偏倚，MAP抑制剂组只包含BRAF V600位点突变的患者，而免疫检查点抑制剂组则包含突变及野生型的患者。这种选择的偏倚可能会对治疗效果及数据分析产生影响。因为BRAF V600位点突变的黑色素瘤患者意味着预后较差，但是这些患者又比野生型得到了更多的治疗靶点。但无论如何，该研究为“BRAF V600位点突变的患者何时从MAP激酶抑制剂切换到免疫检查点抑制剂，如何从两种治疗中获得最大的受益”提供了一定的参考策略。期待前瞻性临床试验对上述结果进一步确认。