美国约翰斯·霍普金斯大学Topper等发现一种新型的两药联合疗法，可提高非小细胞肺癌的免疫治疗疗效。当这些被称为“表观遗传学”的治疗药物联合使用时，可在人类癌细胞系及小鼠体内产生强有力的抗肿瘤作用。(Cell. doi: 10.1016/j.cell.2017.10.022)

Topper等发现：5-氮杂胞苷去甲基化药物，具有化学重启一些癌症抑制基因的能力;组蛋白去乙酰化酶参与细胞复制及分裂等过程，并可能促进癌症发展，而组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACis)可抑制该蛋白的活性。

本研究将5-氮胞苷与HDACis中某一种药物结合组成一种新的两药联合方案，该联合疗法可触发化学级联反应，能吸引更多免疫细胞对抗肿瘤细胞，并能减弱癌基因MYC的作用。基于以上发现，研究人员已经发起了一项针对进展期非小细胞肺癌患者联合治疗的研究。

研究者表示，一直以来，肺癌的治疗方法亟待拓展，需求很大。尽管免疫检查点抑制剂疗法已经向前迈出了一大步，但到目前为止，仅有不到一半的肺癌患者从治疗中获益。在他们的研究中，即便在没有应用免疫检查点抑制剂之前，这两种表观遗传学药物的联合应用也表现出了极好的疗效。在肺癌动物模型中，这两种药物的联合应用既能阻止肿瘤的发生，又能抑制肿瘤进展，这两种效果的作用机制都与机体对肿瘤的免疫识别增强有关。

研究者在人类癌症细胞系及非小细胞肺癌小鼠模型中探究了5-氮杂胞苷与HDACis药物Entinostat、Mocetinostat或Givinostat的不同组合，发现联合治疗可以改变肿瘤微环境。在肿瘤细胞系中，5-氮杂胞苷可以抑制癌基因MYC的作用，从而导致整个MYC信号传导系统下调。在此基础上联合HDACis药物会进一步削减MYC的作用，这些药物共同作用可以抑制肿瘤细胞增殖，同时也吸引更多的T细胞聚集至肿瘤区域，并激活其肿瘤识别功能。

在小鼠模型中，研究者们发现5-氮杂胞苷联合Givinostat的作用最强。在一个非小细胞肺癌突变型小鼠模型中，给予这一联合疗法3个月，可以抑制良性、癌前病变向恶性病变转化，并使肺部良性肿瘤缩小60%(面积法计算)。相比之下，具有相同型肺癌的对照组小鼠，肺部肿瘤无一例外地增大了。

第二个小鼠模型是进展期非小细胞肺癌模型，5-氮杂胞苷联合Givinostat方案或5-氮杂胞苷联合Mocetinostat方案均能抑制肿瘤原发病灶的生长，并可显著减少远处转移的发生。

 (编译 邱娇娇 审校 李小梅)