近年来，随着精准医学的发展，转移性结直肠癌患者(mCRC)的生存率有所提高。但一、二线标准治疗失败的mCRC患者缺乏有效的治疗手段。日前，美国《临床肿瘤学杂志》发表了由李进教授作为通讯作者，徐瑞华、沈琳、徐建明、潘宏铭等多位教授领衔的TERRA研究，该研究证实，新型口服曲氟尿苷和tipiracil(1:0.5)的复合制剂TAS-102较安慰剂显著延长亚洲标准治疗失败mCRC患者的生存期。(J Clin Oncol, 2017:JCO2017743245. doi: 10.1200/JCO.2017.74.3245)

全球CRC死亡率居第4位，在亚洲CRC发病率不断增加。目前，mCRC标准治疗是以氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂等化疗药物联合贝伐珠单抗、西妥昔单抗、雷莫芦单抗、阿帕西普、帕尼单抗或瑞戈非尼等分子靶向药物。尽管瑞戈非尼在有些国家已上市，但二线治疗失败后mCRC治疗选择仍十分有限。

TAS-102为曲氟尿苷和tipiracil的新型口服复合制剂，胸苷激酶1磷酸化曲氟尿苷，作为DNA合成底物干扰DNA功能，Tipiracil作用是抑制胸苷磷酸化酶维持曲氟尿苷血浆浓度。TAS-10首先在日本开展了随机、安慰剂对照Ⅱ期研究，结果显示TAS-102显著延长mCRC患者的总生存期(OS)。

后续的RECOURSE研究验证了上述研究结果。基于RECOURSE研究结果，TAS-102已在美国、欧洲和日本获批上市，并得到相关指南推荐。本次发表的TERRA研究为中国、韩国和中国台湾地区30家临床中心参与的区域性Ⅲ期临床研究。

该研究旨在探究既往接受/未接受生物制剂治疗的东亚mCRC患者中TAS-102治疗的有效性和安全性。既往接受过二线以上治疗、KRAS状态已知的结直肠腺癌患者按2:1的比例随机分入治疗组和对照组。治疗组接受TAS-102 35 mg/㎡p.o. bid， d1~5, d8~12, 28天1周期治疗，对照组接受等量安慰剂治疗。根据国籍、KRAS状态进行分层，主要研究终点为OS(ITT人群)。

2013年12月至2015年6月研究入组406例患者。治疗组271例，安慰剂组135例。两组KRAS突变率均为63%，治疗组、安慰剂组既往接受靶向治疗的比例分别为45%和51%，其中抗VEGF治疗(19% vs 20%)、抗EGFR治疗(17% vs 19%)、两药均有应用(9% vs 13%)。

截至2016年2月16日，ITT人群共发生316例死亡。治疗组与安慰剂组相比，死亡风险明显下降(HR=0.79，95%CI 0.62~0.99，P=0.035)。中位OS分别为7.8个月和7.1个月。

无进展生存期(PFS)方面，治疗组和安慰剂组分别为2个月和1.8个月(HR=0.43，P<0.001)，中位至治疗失败时间(TTF)分别为1.9个月和1.8个月(HR=0.46，P<0.001)。

安全性方面，治疗组和安慰剂组平均治疗周期分别为3.5和2.2，平均治疗时间14.93个月和8.76个月。治疗组和对照组的不良反应(AEs)致停药发生率分别为10%和9.6%。TAS-102组最常见AEs分别为小肠梗阻、呕吐、乏力。严重AEs的发生率分别为23.2%和23.7%，无治疗相关死亡事件发生。

TERRA研究表明，对于既往标准治疗失败或不耐受的亚洲mCRC患者来说，无论是否接受生物制剂治疗，TAS-102均可显著延长总生存期。安全性与既往报道类似。TERRA研究证实在亚洲患者中，TAS-102显著延长标准治疗失败mCRC患者的总生存，降低21%的死亡风险，提示TAS-102可作为二线治疗失败或不耐受mCRC的三线治疗。

(编译 唐琳)