哈尔滨血液病肿瘤研究所 曹志坚 马军

2017年第59届美国血液学年会(59th ASH)在美国佐治亚州亚特兰大市的国际会议中心举行。作为全球最具影响力的血液学会议，今年的ASH吸引了来自全球超过100个国家，25 000名血液学肿瘤学专家和学者参会，共计投稿5000余篇，其中入选大会口头报告的论文超过1500篇。

本届ASH设立了61个专业分场，其内容涵盖了从急性髓系白血病(AML)标准治疗的改进到侵袭性B细胞淋巴瘤的治疗策略，从骨髓增生异常综合征(MDS)的治疗前景到生物学特性对惰性淋巴瘤治疗决策的影响，从慢性淋巴细胞白血病(CLL)的个体化治疗到获得性/遗传性骨髓衰竭的研究等多方面课题，内容丰富，特点鲜明;尤其是近年来，随着我国血液学专家的不懈钻研，学术地位在国际上日渐提高，在本次会议上我们听到了很多来自中国学者的声音，获得了国际同行的好评。本文就以上内容进行总结，以飨读者。

淋巴瘤：热门依旧，重要进展纷至沓来

同往年一样，淋巴瘤作为研究的热门课题，是ASH的重中之重。

在全体会议上，发布了CD30抗体——Brentuximab vedotin治疗Ⅲ/Ⅳ期霍奇金淋巴瘤的最新结果(摘要号6)。A+AVD方案(Brentuximab vedotin、多柔比星、长春花碱和达卡巴嗪)的2年无进展生存(PFS)率为82.1%，而经典ABVD方案为77.2%。在完全缓解(CR)率、总缓解率(ORR)、2疗程后PET阴性率、持续缓解时间、CR持续时间、无事件生存(EFS)方面，A+AVD方案也全面优于ABVD方案。需要注意的是，A+AVD方案出现的中性粒细胞减少和周围神经病变比例多于ABVD方案，分别为58% vs 45%和67% vs 43%，但给予对症支持治疗后上述均可改善。

来自MD Anderson癌症中心的一项研究展示了PD-1抑制剂——Pembrolizumab联合利妥昔单抗治疗复发滤泡淋巴瘤的良好结果(摘要号414)。研究共入组30例患者，ORR为64%，其中CR者为12例，部分缓解(PR)者为4例，中位随访11个月，15例患者仍然处于缓解状态。8例样本中可以检测到PD-1的表达，而且这8例样本都能检测到组织细胞。但其中只有5例样本的少量肿瘤细胞(1%~8%)表达PD-1。不良反应事件(AE)大多轻微，1~2级为主，3级以上AE为恶心、输注反应、高血压、无菌性脑膜炎和肺炎。

我国四川华西医科大学的刘霆教授发表了一项关于组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)——西达本胺联合克拉屈滨、吉西他滨和白消安(Chi-CGB)序贯自体干细胞移植(ASCT)治疗复发/难治(RR)及较差预后淋巴瘤的Ⅱ期临床试验结果(摘要号3288)。整体患者PFS率和总体生存(OS)率分别为78.2%和89.5%。分组后，弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者的PFS率和OS率分别为81.7%和100%，T细胞和NK/T细胞淋巴瘤的EFS率和OS率分别为73.7%和78.8%，霍奇金淋巴瘤的EFS率和OS率分别为75%和100%。毒性反应可控，无治疗相关性死亡。

2017年10月18日，美国FDA宣布批准了Kite公司的抗CD19 CAR-T细胞产品Yescarta上市，用于治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤的成人患者。

今年的ASH会议上，来自美国MD Anderson癌症中心的Sattva公布了ZUMA-1的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验的患者在中位随访15.4个月后的反应率和生存率的最新分析评估(摘要号578)。在难治性侵袭性NHL患者中，超过一半的患者在接受CAR-T细胞Yescarta单次输注至少一年后仍然存活。在超过一年的时间内，42%的患者仍然持续缓解，40%的患者无癌症迹象。疗效是具有持续性的，24个月的持续缓解对于晚期的复发性NHL患者是不常见的。而在本次试验中，6个月缓解的患者仍倾向于保持继续缓解。在安全性方面，没有发生与治疗有关的新的死亡事件。

此外，值得注意的是，这项临床试验还发现CAR-T细胞治疗后复发或无应答的一些线索。研究人员发现，三分之一的患者的癌细胞上不存在CD19蛋白。其次，超过三分之二的肿瘤显示PD-L1可能通过抑制输注的T细胞的功能来帮助癌细胞存活。

另外，针对其他靶点的CAR-T细胞治疗也正在临床研究中，大多数处于临床Ⅰ~Ⅱ期，展现出了非常良好的前景。

白血病：新药、新技术异彩纷呈

在白血病方面，来自我国同济医院黄亮教授，发表了关于双嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗RR成人B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)的最新结果(摘要号846)。采用序贯输注抗CD22和抗CD19的CAR-T细胞，CR/CRi率达到88.9%，48.1%的患者微小残留病(MRD)获得阴性，持续缓解时间6个月，OS率为79%，EFS率为72%，88.9%的患者持续细胞因子释放综合征(CRS)，严重的CRS只有22.2%，但都可逆。CAR-T细胞输注后再次复发的患者中没有一例出现CD19和CD22抗原的丢失。

另外，CD22单抗——Inotuzumab Ozogamicin联合伯舒替尼在RR的Ph阳性ALL和CML急淋变中大放异彩(摘要号143)。79%(11/14例)的患者获得CR/CRi，3例患者无应答，91%的应答患者获得完全细胞遗传学缓解，73%的应答患者流式细胞仪检测阴性，55%的应答患者BCR-ABL基因检测不到，中位EFS和OS分别为8.1个月和8.2个月。

来自荷兰的进展性突破是关于利用二代基因测序(NGS)检测MRD预测成人初诊AML复发和生存的研究(摘要号LBA-5)。51.4%的患者在获得CR后仍能检测到持续的突变基因，以DNMT3A(78.7%)、TET2(54.2%)和ASXL1(51.6%;DTA)为主。持续的DTA基因突变与复发率无关，而非DTA基因突变的存在与复发率关系明显，5年累积复发率(CIR)分别为76.4%和39.4%(非DTA vs DTA)。NGS MRD与CIR关系明显，5年CIR分别为58.3%和33.9%(NGS MRD阳性 vs NGS MRD阴性)。

关于慢性粒细胞白血病(CML)，我们则关注来自EURO-SKI的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)停药试验结果(摘要号313)。停药标准，CML给予TKI治疗至少3年无复发且达到深度分子学反应(DMR)至少一年。TKI停药后49.1%的患者失去主要分子学反应(MMR)。6个月时分子无复发生存(MRecFS)为60%，24个月的为49%。再次开始治疗，分别有86%和81%的患者重获MMR和MR4，重获MMR和MR4的中位时间分别为3个月和4个月。并通过数据模型预测最佳停药点是持续MR4达到3.1年，同时持续伊马替尼治疗达到5.8年。

另一项是关于BCL-2抑制剂——Venetoclax治疗复发/难治(RR)CLL的Ⅲ期结果(摘要号LBA-2)。新方案Venetoclax联合利妥昔单抗(VR)相较标准的苯达莫司丁联合利妥昔单抗(BR)方案，24个月的PFS率由36.3%(BR方案)提高到84.9%(VR方案)，VR方案的次要终点OS明显好于BR方案;VR方案和BR方案的ORR分别为93.3%和67.7%，CR/CRi分别为26.8%和8.2%。VR方案的外周血MRD阴性率更高(83.5% vs 23.1%)，而且持续时间更长。

骨髓瘤：添加Daratumumab后疗效更好

CD38抗体——Daratumumab是近年来骨髓瘤治疗的热点。ALCYONE研究将Daratumumab联合硼替佐米、马法兰和泼尼松(D-VMP)治疗不适合移植的初诊多发性骨髓瘤(MM，摘要号LBA-4)。D-VMP方案12个月和18个月的PFS率都好于VMP方案，分别为87% vs 76%和72% vs 50%。D-VMP方案的次要终点ORR、VGPR、CR和MRD阴性比例也明显好于VMP。安全事件方面两组近似，Daratumumab输注相关反应大多数较轻且多出现在初次输注。

MDS：长期随访的大数据参考价值更大

骨髓增生异常综合征(MDS)方面，我们关注一下耶鲁癌症中心关于老年MDS患者去甲基化治疗长期随访的大数据分析(摘要号343)。统计人群为高危MDS老年患者，还将RAEB的患者也包括在内。2年的中位OS为24.5个月，2年的OS率为50.8%。当时间延长至5年时，可以看到中位OS下降到14个月，OS率下降到12%。其中RAEB组从开始去甲基化治疗开始，中位OS为11个月，5年OS率只有4%。有意思的是，虽然去甲基化治疗与RAEB生存可能无关，但是输血及输血小板却增加死亡风险。

结语

本届ASH年会精彩不断，异彩纷呈，充分展现了当今血液学领域最前沿的研究结果，指引了血液系统肿瘤的个体化治疗和靶向治疗的方向。尤其是中国学者的论文，数量多、质量高，在技术创新性和水平上的提高明显，在国际血液学领域的分量越来越重。

明年第60届ASH年会将于2018年12月1~4日在美国圣地亚哥举行。