中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科 吕跃

一年一度的世界血液病学盛会，2017年12月9~12日，第59届美国血液学会年会(ASH)在美国亚特兰大成功召开。ASH成立于1958年，是世界上最大的专业学会，拥有来自全球近100个国家的超过17 000名成员，ASH为世界各地致力于治疗血液疾病的临床医生和科学家服务。ASH通过促进对血液学的研究、临床护理、教育、培训和宣传，进而促进对血液、骨髓、免疫、止血和血管系统疾病的了解、诊断与防治。这次大会上报导了众多血液病学最新进展，在这里报告一些亮点，共大家学习参考。

中国AML患者：中等剂量阿糖胞苷诱导方案或更优

在白血病方面，引人注目的是中国科学院血液病研究所王建祥教授报告的“成人急性髓细胞白血病诱导方案：中等剂量对比常规剂量阿糖胞苷Ⅲ期随机对照临床试验”(摘要号146)。在成人急性髓系白血病(AML)中，每日100~200 mg/m2的阿糖胞苷诱导治疗已被广泛使用，但是大剂量的阿糖胞苷是否能改善成人AML的预后尚无一致意见，为解决这一问题开展了此项临床研究，用以对比AML诱导方案中不同剂量阿糖胞苷的疗效和安全性。

研究入组591例中国的初发AML患者，中位年龄为36岁(15~55岁)，按照1︰1的比例被随机分为传统剂量组(阿糖胞苷：每日100 mg/m2，12小时输注，第1~7天;联合高三碱杉脂碱和柔红霉素)和中等剂量组(阿糖胞苷：每日100 mg/m2，12小时输注，第1~4天;随后每日1000 mg/m2，12小时输注，第5~7天;其他药物相同)。获得完全缓解(CR)后再随机分为大剂量阿糖胞苷组(3000 mg/m2，12小时一次，每次3小时输注，第1~3天)和中等剂量阿糖胞苷组(1500 mg/m2，12小时一次，每次3小时输注，第1~3天)，联合蒽环类。

结果显示：传统剂量组对比中等剂量组患者的CR率分别为77.4%(229/296)和86.8%(256/295，P=0.003)，30天内早期死亡率分别为1.4%和2.4%。中位随访30.4个月，传统剂量组对比中等剂量组患者的3年无病生存(DFS)率分别为55.4%和66.7%(P=0.013)，3年总生存(OS)率分别为59.3%和67.7%(P=0.0604)。

研究结论显示：对于成人AML，中等剂量阿糖胞苷作为诱导方案具有良好的耐受性和优于常规剂量的DFS改善情况。无论从治疗反应率和临床获益来看，中等剂量阿糖胞苷作为诱导方案更适合中国AML患者。

多种亚型NHL：BGB-3111单药的耐受性和疗效均可期

在淋巴瘤方面，澳大利亚研究者Constantine S. Tam报告了“BTK抑制剂BGB-3111在惰性和侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性和有效性研究” (摘要号152)。

B细胞受体(BCR)信号通路参与调节B细胞的增殖、迁移和粘附，布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)在BCR信号通路中发挥至关重要的作用。多种类型非霍奇金淋巴瘤(NHL)已将BCR信号通路作为靶向治疗靶点。

BGB-3111是一种不可逆的BTK抑制剂，具有高效性及高度特异性，对BTK具有高度选择性，而对其他TEC和EGFR家族激酶的选择性较弱，且已有研究证实其具有良好的药代动力学和药效动力学特性。

Ⅰ期临床试验表明，患者口服BGB-3111 160 mg bid治疗，外周血单核细胞(PBMC)和淋巴结(LN)中均显示完全和持续的BTK结合效应。近期更新的临床数据显示，在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)以及华氏巨球蛋白血症(WM)患者中，药物与BTK的完全性和持续性结合与药物的持续应答有关。

Tam等开展了该项开放的、多中心、Ⅰb期临床研究，研究BGB-3111在其他NHL亚型淋巴瘤中的安全性和有效性数据进行了报告，包括复发/难治(R/R)弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)以及边缘区淋巴瘤(MZL)。剂量递增组纳入R/R B细胞肿瘤患者，而剂量扩展组纳入特定类型的B细胞淋巴瘤患者，使用剂量为Ⅱ期临床试验的推荐剂量(320 mg/d qd或160 mg/d bid)用Cheson 2014 ICML标准进行疗效评估。

安全性方面的结果显示，中位随访7个月(0.3~31.9个月)，所有原因在内的不良事件(AE)中，最常见的为挫伤(22.7%)、上呼吸道感染(21.3%)、腹泻(18.7%)、便秘(17.3%)、血小板减少(16%)、咳嗽(16%)、乏力(16%)、贫血(14.7%)、中性粒细胞减少(13.3%)、呼吸困难(13.3%)、恶心(13.3%)、皮肤瘙痒(13.3%)、发热(12%)、皮疹(10.7%)以及背痛(9.3%)。未报道有患者发生房颤。

最常见的3级以上的AE为中性粒细胞减少(10.7%)、贫血(9.3%)、血小板减少(8%)和肺炎(6.7%)。此外，有1例3级肾血肿和1例3级消化道出血。28例患者至少发生一种严重AE;其中4例考虑与BGB-3111有关，分别为肺炎、尿路感染、腹泻以及局限性肺炎(各1例)。7例患者由于AE而中断BGB-3111治疗，分别为急性肾损伤、骨髓增生异常综合征、严重腹泻(各1例)，1例患者同时发生肾血肿和认知障碍，其余3例致命AE研究者认为与BGB-3111无关，包括肺炎、心力衰竭和感染性休克。其余的无关致命性事件包括由于疾病进展继发的多器官功能衰竭、由于疾病进展继发的腹痛以及不明原因死亡。

在有效性方面，62例可进行疗效评估(随访>12周或在12周前治疗中断)的NHL患者中，总的客观反应率(ORR)为58.1%(36/62)，侵袭性淋巴瘤(AL)组和惰性淋巴瘤(IL)组的ORR分别为60.9%(28/46)和50.0%(8/16)。多数为部分缓解(PR)，总PR率为45.2%(28/62)，AL组和IL组的PR率分别为45.7%(21/46)和43.8%(7/16)。21.0%(13/62)的患者疾病稳定。9例患者在第一次疗效评估时即发生疾病进展(均为DLBCL患者)，4例AL组患者在疗效评估前终止治疗。中断BGB-3111治疗的原因：32例为疾病进展，7例为AE，3例为撤销知情同意，3例为其他原因。

研究结论显示，BGB-3111单药治疗多种亚型NHL的耐受性良好，疗效明显。

多发性骨髓瘤：骨髓微环境诱导基因组不稳定性和损伤

在多发性骨髓瘤(MM)方面，波士顿Dana-Farber癌症研究所、米兰San Raffaele医院Tommaso Perini等的“骨髓微环境诱导基因组不稳定性并促进多发性骨髓瘤的克隆进化的研究”(摘要号4408)引起了与会者的注意。

多发性骨髓瘤是一种以持续性DNA损害和基因组不稳定性为特征的疾病，在疾病进展过程中会不断获得新的突变和结构改变。骨髓微环境影响着该疾病的发展过程，并与其发病机制和耐药性的形成密切相关。然而，骨髓微环境是否能够影响肿瘤细胞获得基因组变异的能力，目前尚属未知。基因组易于发生变异可能的原因是内源性的DNA损害或者DNA损伤反应的损害或失调。

Perini等假设(骨髓)微环境是促成多发性骨髓瘤DNA持续损害和基因组不稳定性的原因之一。为了研究骨髓微环境在导致MM基因组不稳定性过程的潜在作用，Perini等将骨髓瘤细胞与多种骨髓微环境细胞[HS-5基质细胞系和原发MM患者骨髓基质细胞(BMSC)]共培养，并评估其在共培养时出现自发DNA损伤的频率是否发生变化。

结果显示，在骨髓瘤细胞系与HS-5或BMSC共培养的过程中，DNA断裂(已被高水平的DNA损伤标志pH2AX所证实，并作为基线值)的发生明显增加(增加2~4倍，P<0.05)。除此之外，将骨髓瘤细胞系培养过程中加入基质细胞上清液或单用IL-6，也能观察到同样的结果，这也提示细胞因子可能参与到这一过程中。免疫荧光试验也显示，在与基质细胞共培养后，pH2AX在DNA双链断裂部位更为明显地浓集。

由于已经发现升高的HR和核酸酶(尤其是无嘌呤/无嘧啶，AP位点核苷酸内切酶)活性是导致MM基因组不稳定性的重要机制，因此以功能分析的方法研究了骨髓微环境对HR和核酸酶活性的影响。有趣的是，Perini等发现骨髓瘤-BMSC共培养导致多种核酸酶活性显著地升高，尤其是APEX1(一种主要的AP核酸酶)的表达显著增加。这种AP位点核酸酶活性的增加也被基于荧光的寡核苷酸分析技术所证实。骨髓瘤-BMSC共培养同样也使HR活性的增加，这些结果说明了BMSC对基因组不稳定性的影响。

为了更为全面地评估基质细胞对不同DNA损伤反应通路的影响，选取了3株不同的骨髓瘤细胞系，将之单独培养，或与HS-5基质细胞共培养，并对培养后的MM细胞系进行RNA测序。结果显示，在与基质细胞共培养的MM细胞中，参与DNA损伤反应的基因网络发生了显著的变化。在对照了相关的微阵列基因表达数据后，该结果也得到了进一步的证实。这些结果均支持骨髓微环境可以影响MM细胞DNA的完整性和稳定性。

最后，研究将MM细胞系单独培养，或与来源于MM患者的BMSC共培养4周，用cytoscan高清阵列研究骨髓瘤细胞基因组的变化，并探索共培养对于细胞获得新的拷贝数变化的影响。研究者观察到，BMSC为骨髓瘤细胞的克隆选择提供了一种选择环境，揭示了基质细胞在MM克隆多样性中所起的作用。最终的研究数据表明，BMSC促进了MM的DNA损伤和不稳定性。对导致MM基因组不稳定性相关机制的理解，无论是在发展新的MM治疗策略上，还是在避免MM的克隆演进上，都是非常重要的。

骨髓增生异常综合征：Ipilimumab治疗或有了标志物

在骨髓增生异常综合征(MDS)方面，美国哥伦比亚大学医学Herbert Irving综合癌症中心Tara M. Robinson报告了“CTLA-4抑制剂Ipilimumab治疗难治性MDS的免疫学相关研究”(摘要号 1699)。

研究认为，去甲基化药物(HMA)治疗失败的MDS患者往往预后不良，且目前此类患者尚缺乏有效的治疗方法。关于血液恶性肿瘤患者免疫检查点阻断剂(ICB)治疗后反应的免疫学相关数据报道十分有限。因此对Ipilimumab既得临床效益进行了免疫学上的详细研究。

该研究定义：达到骨髓完全缓解(mCR)或长期病情稳定(PSD，≥46周)的患者为已经获得有意义的临床益处(MCB)的患者，以便进行免疫学研究分析。11例患者在剂量递增阶段(6例患者给予3 mg/kg的剂量，5例患者给予10 mg/kg的剂量)接受治疗，而另外18例患者在剂量扩展阶段以3 mg/kg剂量进行治疗。

在Ipilimumab治疗后，于基线和预定时间点收集来自外周血(PBMC)和骨髓(BMMC)的单核细胞进行相关的免疫学研究。相关检测方法包括：多色流式细胞术对PBMC和BMMC进行免疫分型，以及T细胞抗原受体(TCR)库的高通量测序。使用描述性统计量(平均值，标准差)分别对特定时间的患者和健康对照总体的T细胞百分比、绝对值和比率进行统计描述。并且使用双样本t检验比较健康对照组和治疗前患者组对数转换的T细胞值间的差异。使用配对t检验分别检测治疗前患者与2个疗程和4个疗程治疗后患者上述指标的差异。

结果显示，28%的患者获得MCB，其中2例(7%)达到mCR，6例(21%)达到PSD。对至少具有两个时间点样品的16例患者进行免疫学研究。与实体肿瘤文献相比，没有观察到淋巴细胞绝对值的早期动态变化与实现MCB有相关性。

共刺激分子(ICOS-诱导性T细胞共刺激剂)和共抑制分子(PD-1和CTLA-4)的表达结果显示：在Ipilimumab治疗后获得MCB的患者中，有较高比例的外周血CD4+和CD8+ T细胞表达ICOS(P值分别为0.05和0.01)。免疫共抑制性受体CTLA-4的表达也遵循类似的模式，在获得MCB患者的前4个周期的Ipilimumab治疗中，CTLA-4在CD4+和CD8+ T细胞中的表达呈升高的趋势(分别平均增高了6%和2.4%，P值无统计学意义)，随后逐渐下降。

与CTLA-4相比，患者和健康对照人群CD4+和CD8+ T细胞表达PD-1的水平变异较大，且在Ipilimumab治疗期间PD-1水平保持稳定，表明在无应答者中缺乏T细胞活化不是由于其他共抑制分子表达增加所致。治疗前高表达的CD3+CD4+Foxp3+和活化效应因子Treg(eTreg)在整个研究时间点内持续存在，且表达水平和CD8+ T细胞与Treg的比例(CD8/Treg)均不受Ipilimumab治疗的影响。

研究结论显示，ICOS表达水平与Ipilimumab单药治疗的MDS患者获得MCB的程度呈正相关，可作为生物标志物进一步研究。目前正在分析T细胞抗原受体(TCR)所有组成成分的高通量测序结果，并在会上介绍。

总之，这次大会内容丰富，硕果累累，亮点众多，推动了世界血液肿瘤的临床和研究的发展。