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以MTOR抑制剂为主的胰腺癌联合疗法

作者: 来源: 发布时间:2018-01-18

德国慕尼黑工业大学的研究者建议,可针对特定亚型开发以mTORC1/TORC2为双抑制基础的治疗方案。(Br J Cancer. 2018年1月2日在线版;doi:10.1038/bjc.2017.421)

虽然雷帕霉素靶蛋白(MTOR)激酶在mTORC1和mTORC2信号通路的核心环节发挥作用,且已被证明可在胰腺导管腺癌(PDAC)患者中被激活,但该激酶作为药物作用靶点的价值未被阐明。

在遗传水平上,研究者用MTOR敲入的小鼠来分析激酶在胰腺中的功能。采用双重组酶系统,基于Flp-FRT和 Cre-loxP重组技术,生成一个新的细胞模型,可以在肿瘤中对雷帕霉素靶蛋白激酶的功能进行遗传分析。交叉物种验证和药理学干预研究用于对人类模型中的遗传数据进行概括,包括原代人3D PDAC细胞培养。

胰腺中MTOR基因缺失导致胰腺外分泌和内分泌不足。在已建立的小鼠PDAC细胞中,MTOR与代谢途径和维持葡萄糖的吸收、增长有关。重要的是,通过激活典型的胞外信号调节激酶和磷酸肌醇-3-激酶-AKT通路,在基因和药理学上阻断MTOR会导致对癌基因信号的适应性重组。研究证明,在亚组中干扰老鼠和人体内的PDAC细胞模型的这种适应性信号非常重要。

(编译 马全民 审校 王搏)