美国纪念斯隆凯特琳癌症中心Rizvi等报告，靶向二代测序可准确评估肿瘤突变负荷，肿瘤突变负荷升高可进一步提高免疫检查点抑制剂获益可能性。肿瘤突变负荷与PD-L1表达不相关，都有预测疗效的价值，二者联合可进一步提高预测效能。(J Clin Oncol.2018年1月16日在线版. doi: 10.1200/JCO.2017.75.3384)

免疫检查点抑制剂用于晚期非小细胞肺癌治疗，可为有些患者带来持续缓解并改善生存，学界致力于探索可优化免疫检查点抑制剂治疗的策略及疗效预测生物标志物。

该研究旨在探讨靶向二代测序(NGS)对筛选免疫检查点抑制剂疗效预测标志物方面的作用。研究者收集了240例接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的晚期NSCLC患者临床和疗效数据，用MSK-IMPACT进行了靶向二代测序。疗效评价用RECIST v1.1标准，持续临床获益定义为部分缓解或疾病稳定6个月以上。比较有持续临床获益和无持续获益患者的肿瘤突变负荷(TMB)、拷贝数异常基因组分数和基因突变等。对49例患者进行了全外显子测序，比较靶向二代测序和全外显子测序检出的肿瘤突变负荷结果。

结果显示，靶向二代测序检出的肿瘤突变负荷与全外显子测序的一致性较好，有持续临床获益患者的肿瘤突变负荷大于无临床持续获益患者。肿瘤突变负荷超过第50百分位患者对比低于第50百分位患者，获得持续临床获益者更多，无进展生存期更长(38.6% vs. 25.1%, HR=1.38, P=0.024)。拷贝数异常基因组分数在无持续获益患者中最高。EGFR和STK11基因异常与无获益相关。肿瘤突变负荷和PD-L1表达是疗效独立相关因素，二者联合分析可更好地预测免疫检查点抑制剂治疗获益。

研究述评

同期刊载的述评中有专家指出，该研究与其他近期发表研究均与肿瘤突变负荷相关。该研究用的是MSK-IMPACT(近期获FDA批准)，发现240例接受过免疫治疗的晚期NSCLC患者中位TMB为7.4 SNVs/Mb，免疫治疗获益患者TMB水平更高，TMB高的患者持续临床获益、PFS率和ORR也高。

Kowanetz等报告的大样本研究显示，应用315基因NGS平台检测454例Atezolizumab治疗患者的治疗前肿瘤组织，中位TMB为9.9 SNVs/Mb，>75%百分位数被定义为高TMB，TMB较高患者的PFS、OS均显著改善，且不依赖于PD-L1表达状态。另一项研究纳入151例接受免疫治疗的患者，NGS证实高TMB患者较低/中TMB患者治疗转归有显著改善，包括ORR(58% vs. 20%)、PFS(12.8个月vs. 3.3个月)和OS(未达到vs. 6.3个月)。这些研究采用不同的TMB阈值且使用了不同的NGS平台。通过这些平台进行TMB检测的一致性和对高TMB定义的一致性是指导临床治疗的关键。未来，应用TMB是否可像应用一个生物标志物那样预测治疗的效果还在评估中，结果非常令人期待。

该研究中49例应用WES与NGS检测TMB结果的相关性，与另外一项研究结果一致。若TMB成为临床常规应用的标志物，可能通过NGS检测而不是WES。当然，NGS检测的TMB能否成为预测因子，还需更多大样本临床研究证实。

这些研究提示，TMB在指导免疫检查点抑制剂应用方面扮演重要角色，但限制应用的因素也很多，包括组织标本的可用性、肿瘤基因检测的异质性、检测平台的差异、较长的周转时间、可及的先进的检测、费用等。外周血cfDNA检测TMB可较好地预测免疫检查点抑制剂获益，若得到证实则TMB成为预测因子的可能性会大大提高。其他新兴标志物如肿瘤浸润淋巴细胞、特殊免疫基因特征、T细胞受体克隆、外周血T细胞检测和成像生物标志物等，都有可能成为免疫检查点抑制剂的疗效预测因子。

(编译 王岚 杨长良 审校 程颖)