美国国立癌症研究所Lee等报告的Ⅱ期临床研究显示，细胞周期检查点激酶1/2抑制剂Prexasertib，治疗BRCA野生型复发高级别浆液性卵巢癌，有一定临床活性且耐受性良好，提示该药值得进一步探讨，尤其在铂类耐药或难治患者中。(Lancet Oncol. 2018年1月17日在线版)

高级别浆液性卵巢癌特征是有TP53突变、DNA错配修复缺陷和基因组不稳定。研究者于是假设细胞周期检查点激酶1/2抑制剂Prexasertib对BRCA野生型患者有活性，于是开展了这项开放标签单中心Ⅱ期临床研究，旨在对这一假设进行验证。

研究入组年龄18岁以上病变可测量复发高级别浆液性或高级别子宫内膜样卵巢癌患者。所有患者没有乳腺癌和卵巢癌家族史，BRCA野生型，病变可测量，ECOG PS评分0~2，血液系统、肝、肾、骨髓功能足够。Prexasertib静脉给药，105 mg/m2，每14天，28天一周期，直至疾病进展或出现不可耐受毒性反应或撤回知情同意。主要终点为研究者评估的肿瘤缓解情况，基于RECIST v1.1标准(NCT02203513) 。

2015年1月至2016年11月，共28例患者入组，中位年龄64岁，患者接受过中位5次全身治疗，多数患者为铂类耐药或难治性。所有患者接受了至少1次Prexasertib治疗。24例可评估患者中，8例获得部分缓解。

最常见治疗相关3~4级不良反应为中性粒细胞减少(93%)、白细胞减少(82%)、血小板减少(25%)和贫血(11%)。22例患者第一次给药后发生4级中性粒细胞减少，不过是一过性的，中位持续6天，无需生长因子支持疗法全部恢复。2例患者发生3级以上发热性中性粒细胞减少。

(编译 王岚 王海霞 审校 周琦)

重庆市肿瘤医院 周琦述评：

自上世纪90年代，研究者发现直接与遗传性乳腺癌/卵巢癌有关的BRCA1/BRCA2，这是两个具有抑制恶性肿瘤发生的基因，在调节人体细胞的复制、遗传物质DNA损伤修复、细胞的正常生长方面起重要作用。BRCA 1/2发生突变，肿瘤损伤修复功能就会受影响。PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，PARP抑制剂和BRCA功能缺失突变的合成致使提出了对胚系BRCA突变肿瘤治疗的全新理念，自明确胚系突变BRCA与铂类敏感卵巢癌治疗可获益，第一个针对胚系BRCA突变的靶向药物PARP抑制剂奥拉帕尼批准上市后，治疗卵巢癌的靶向治疗药物不断研发和进入临床。鉴于PARP抑制剂在改善患者总生存期(OS)的研究结果，目前已有3个PARP抑制剂奥拉帕尼、雷拉帕尼和尼拉帕尼被批准用于有BRCA突变的铂类敏感复发高级别浆液性卵巢癌患者的维持治疗。但对于大多数无胚系BRCA突变的卵巢癌患者的靶向治疗目前还无药可用。本研究针对细胞周期检查点激酶抑制剂Prexasertib治疗没有胚系BRCA突变的卵巢癌研究，初步研究结果显示Prexasertib有疗效，但其对预后的改善仍有待评估，特别是对药物的耐受性问题，这项正在进行的临床研究对铂类耐药和难治性卵巢癌的靶向治疗提出了新思路。