加拿大研究者发现了能提高溶瘤病毒感染肿瘤细胞能力的方法，百健 (Biogen)公司治疗多发性硬化症(MS)的药物Tecfidera(主要成份为富马酸二甲酯Dimethyl Fumarate，DMF)，可提高溶瘤病毒疗效。(Sci Transl Med. 2018 , 10(425). doi: 10.1126/scitranslmed.aao1613)

溶瘤病毒是癌症治疗领域的一种新兴疗法。这些病毒能根据肿瘤细胞与健康细胞在免疫能力上的不同，特异性地感染肿瘤细胞，并在其中复制增生。新生病毒突破细胞进一步扩散，导致肿瘤细胞死亡。2015年美国FDA批准了安进 (Amgen) 公司的Imlygic溶瘤病毒疗法用于治疗黑色素瘤。

很多其他公司也在开发溶瘤病毒抗肿瘤，但成功者有限，很多患者会对这种病毒疗法产生抗性，例如基于水泡性口炎病毒 (VSV)的溶瘤病毒只在1/3的癌症中有效。原因是肿瘤细胞的免疫系统虽然与健康细胞相比有些失常，但面临病毒入侵时还是会产生抗病毒免疫反应，抑制病毒进一步增生和传播。使用其他药物与溶瘤病毒联合来提高疗效一直是这一领域的研究重点。

因为肿瘤细胞对溶瘤病毒产生抗性的原因是抗病毒的免疫反应，因此将抑制免疫反应的药物与溶瘤病毒组合在一起是不错的选择。MS是一种自身免疫疾病，而DMF能抑制炎症反应并保护神经，被FDA批准用于治疗MS。近期研究发现DMF有抗肿瘤潜力，临床前研究显示可抑制肿瘤生长和转移，在临床试验中用于治疗慢性淋巴性白血病和皮肤T细胞淋巴瘤。研究者由此探讨DMF与溶瘤病毒的组合的抗肿瘤治疗疗效。

研究者探讨了DMF和溶瘤病毒在肿瘤细胞系中的表现，发现在肿瘤细胞接受VSV感染前4小时使用DMF，可将新生VSV的数目提高100倍。进一步研究表明，这不是因为每个肿瘤细胞生成了更多病毒，而是病毒可感染更多的肿瘤细胞。这一效果可以在多种癌症的细胞系中实现，包括肉瘤和黑色素瘤等。DMF促进病毒感染和传播的作用也不局限于VSV，它还可提高辛德毕斯病毒 (Sindbis virus)、疱疹病毒 (herpes virus)、和腺病毒 (adenovirus) 在肿瘤细胞中的传播。

在小鼠模型实验中，DMF可提高溶瘤病毒在肿瘤组织中的传播，能提高溶瘤病毒的抗癌效果，显著推迟肿瘤增生。在有些小鼠模型中，这种组合疗法可使20%的小鼠肿瘤完全缓解。为了弄清为何MS药物增强溶瘤病毒的作用，研究者分析了有DMF和无DMF的VSF感染肿瘤细胞的基因表达谱，发现VSF增加抗病毒基因的活性，而DMF可抑制这些基因。

人们对溶瘤病毒和其他治疗联合应用的研究兴趣一直不减。去年10月，一项Ⅱ期临床研究探讨了Imlygic联合伊匹单抗治疗晚期黑色素瘤的疗效，发现联合治疗较伊匹单抗单药缓解率加倍。这个月早些时候，Ottawa 大学研究者报告，VSV溶瘤病毒Maraba与免疫检查点抑制剂在三阴性乳腺癌治疗中崭露头角。

自从被FDA批准用于治疗MS以来，Tecfidera已在世界范围内13.5万例患者中使用，安全性已得到充分证实，第一款溶瘤病毒的抗肿瘤疗法也已获得FDA 批准。研究者提出的DMF和溶瘤病毒组合疗法在人类肿瘤患者中的疗效值得进一步探讨。

(编译 张亦非)