瑞士巴塞尔大学Hall教授的研究团队发现了一种全新的抑癌蛋白LHPP，这种抑癌蛋白失表达可促进肿瘤生长，增加其表达可有效抑制肿瘤细胞增殖并阻止肝功能损伤。LHPP表达水平与患者疾病负担和预后相关，提示其也可作为诊断和预后的生物标志物。（Nature. 2018年3月21日在线版. doi: 10.1038/nature26140）

50%的肝细胞癌有mTOR通路异常，研究者特异性敲除小鼠PTEN、TSC1激活mTOR通路，使小鼠在6周时出现肝肿大，20周发展为肝细胞癌，对小鼠肝脏的分子特征进行分析，发现这种小鼠肝脏分子特征几乎与人类肝癌特征一致，这种小鼠称为L-dKO小鼠。

研究者对20周大的L-dKO小鼠模型肿瘤组织和正常健康小鼠肝脏组织进行了蛋白质组学分析，共涉及4500种蛋白，发现一种差异很显著的蛋白LHPP，这种蛋白在健康组织中正常表达，在肿瘤组织中几乎不表达，LHPP是一种蛋白组氨酸磷酸酶。

研究者对不同肿瘤发展阶段的小鼠进行了蛋白表达分析，发现随着肿瘤发展，LHPP表达逐渐降低直至消失，同时两种磷酸激酶NME1和NME2及mTOR一直保持较高水平。肿瘤周边的非癌组织中，LHPP表达水平正常，肿瘤组织的磷酸化水平整体升高。

为进一步明确LHPP在肝癌发展过程中发挥作用，研究者用腺病毒转染，将LHPP基因重新导入L-dKO小鼠中，在小鼠8周大时，通过尾静脉注射，确保LHPP蛋白过表达。小鼠20周大时，对小鼠肝脏进行检测，结果发现，导入了LHPP基因的小鼠肝脏肿瘤数量和大小均大大降低，对丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和乳酸脱氢酶等肝功能损伤指标检测也均显示，LHPP蛋白对肝功能有良好的保护作用。

至此，实验结果提示，LHPP是一种全新的抑癌蛋白。LHPP在人体中表达如何，研究者分析了20例肝细胞癌患者组织样本，并与其非癌样本进行对比，发现肿瘤组织中LHPP水平大幅降低。与小鼠实验一致，LHPP水平与肿瘤发展相关，低LHPP表达与较重的疾病负担和较短生存期相关。低LHPP表达患者中位生存期较正常表达者短近2年。

研究者分析了癌症基因图谱（TCGA）和国际癌症基因组联盟（ICGC）数据，包括49种LHPP突变，其中24.5%在食管癌、头颈部肿瘤、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、皮肤癌、肝癌、肺癌和胰腺癌等肿瘤中存在，这些突变均属于功能缺失型突变，印证了LHPP是一种抑癌基因。此前也有研究发现，LHPP与口腔癌、咽喉癌、急性淋巴细胞白血病等相关。

LHPP是一种蛋白组氨酸磷酸酶，负责去除蛋白质上与组氨酸相连的磷酸基团，一旦缺乏LHPP，蛋白组氨酸磷酸化水平上调，导致细胞增殖不受控制，刺激肿瘤生长发展。LHPP是一种全新的肿瘤抑制因子，一旦缺失，组氨酸磷酸化会失控，从而促进肿瘤发生发展。 （编译 王楠）