2018年美国癌症研究协会年会（AACR）将于4月14~18日在芝加哥举行，提前公布的研究数据显示，HER2突变会导致ER阳性转移性乳腺癌患者内分泌治疗耐药，这种耐药性可通过联合氟维司群内分泌治疗和Neratinib靶向HER2治疗来逆转。

主要研究者Dana-Farber癌症中心Nayar指出，尽管靶向ER治疗降低了乳腺癌复发风险和死亡率，但患者总会对这些治疗产生耐药，因此内分泌治疗耐药ER阳性转移性乳腺癌仍是导致患者死亡的最常见原因。

既往研究已证实，约25%~30%的ER阳性转移性乳腺癌患者中存在ER基因的激活突变。该研究旨在确定耐药的其他机制，以更好地了解ER阳性乳腺癌如何对常见治疗产生耐药性，从而促进新的疗效预测标志物及新的治疗策略的研发。

通过对内分泌治疗耐药的ER阳性转移性乳腺癌的活检组织样本进行了全外显子组测序，研究者发现，在接受检测的168例患者中，12例存在HER2基因突变，其中8例确认为激活性突变。

研究者检测了患者治疗前活检组织样本，发现4/5例有激活性突变的患者，未发现治疗前存在HER2突变的证据，提示这些基因突变是内分泌治疗带来的获得性突变。研究者指出，在转移性乳腺癌中发现获得性HER2基因突变令人惊讶，这些HER2突变可能是内分泌治疗的耐药机制，这解释了为什么会有这些获得性突变。

深入研究发现，HER2突变介导的耐药可通过来那替尼及氟维司群联合治疗来克服。来那替尼和氟维司群联合治疗有获得性HER2突变的靶向ER内分泌治疗耐药乳腺癌患者的有效治疗策略。

在1例患者的转移灶活检样本中发现获得性HER2突变，该患者进入氟维司群联合来那替尼的Ⅱ期临床试验，获得了持续6个月的部分缓解，这与体外研究中发现来那替尼可诱导对靶向ER治疗敏感性恢复的结果一致。

研究者表示，该研究强调了认识转移性肿瘤耐药乳腺癌分子特征的重要性，因为这些肿瘤可能有可靶向的耐药机制，而在原发灶中可能没有这些分子异常。重复肿瘤组织活检测序可以确定产生耐药的新的基因改变，从而帮助临床医生制定个体化治疗。

该研究局限性包括检出HER2突变的患者数较少，肿瘤活检组织的异质性较大。这是真实世界的样本，因此患者在原发肿瘤分期、治疗方式以及肿瘤特征等方面都有很大不同。此外，因为无法获得所有患者治疗前的活检组织，因此需要研究更大量的样本来更准确地确定有获得性或原本就存在的HER2突变患者的比例。

（编译 陆瑶 审校 张频）