美国哈佛医学院Zhu等报告的一项Ⅱ期临床研究(KEYNOTE-224)结果表明，经索拉非尼治疗后的晚期肝癌患者二线接受Pembrolizumab治疗有效且耐受性良好。目前有两项Ⅲ期随机临床研究正在开展，用于评估Pembrolizumab二线治疗肝细胞癌的疗效。(Lancet Oncol.2018年6月3日在线版)

KEYNOTE-224是一项非随机，多中心，开放的Ⅱ期临床研究，旨在评估Pembrolizumab在晚期肝癌人群中的疗效及安全性。入组患者来自10个国家的47个医疗中心和医院。受试者必须经过组织病理学证实为肝细胞癌;既往接受过索拉非尼治疗，且对该疗法无法耐受或治疗后影像学评估为疾病进展;ECOG评分为0~1分;器官功能良好，且Child-Pugh分级为A级。Pembrolizumab为静脉给药，每次200 mg，每3周为一个周期，持续用药2年，除非患者出现疾病进展，或不可耐受的毒性，或患者要求停药，或研究者决定停药。主要观察终点为客观缓解率，定义为：在接受至少一次Pembrolizumab治疗的所有患者中，出现完全缓解或部分缓解的患者比例。疗效评价标准采用RECIST 1.1版。该研究在clinicaltrial.gov注册,编号为NCT02702414。

自2016年6月7日至2017年2月9日，研究筛查了169例晚期肝细胞癌患者，其中104例患者符合入选条件，并且接受治疗。截至2018年2月13日，17例(16%)患者仍在接受Pembrolizumab治疗。在接受治疗的104例患者中，有18例(17%，95%CI 11%~26%)达到客观缓解，其中完全缓解1例(1%)，部分缓解17例(16%)。此外，46例(44%)患者病情稳定，34例(33%)患者出现病情进展，6例(6%)在截止日尚未进行基线后的疗效评估。104例患者中有76例(73%)发生治疗相关不良反应，其中出现严重不良反应的有16例(15%);25例(24%)报告了3级治疗相关不良反应，最常见的有AST升高(7例，7%)，4例ALT升高(4%)，4例乏力(4%)。1例(1%)患者出现治疗相关的4级高胆红素血症。1例患者因治疗相关的溃疡性食管炎而死亡。3例(3%)患者出现免疫介导的肝炎，但没有患者出现病毒复燃。

(编译 钟敏 审校 项晓军 熊建萍)

南昌大学第一附属医院 熊建萍教授评述：

我们知道，对于晚期肝癌的治疗，一直以来，无论是化疗还是索拉非尼，其有效率都不尽人意。在SHARP研究中，索拉非尼一线治疗的有效率仅为2.3%;在EACH研究中，FOLFOX4方案一线治疗的有效率为8.7%。而免疫单抗的出现，则彻底改变了晚期肝细胞癌的这一治疗现状。从该研究中我们看到，Pembrolizumab用于二线治疗晚期肝细胞癌，有效率达到17%。在CheckMate040研究中，采用Nivolumab用于二线治疗晚期肝细胞癌，有效率也达到20%。无论如何，其有效率也都完胜目前在肝细胞癌中推荐的二线治疗药物瑞戈非尼和卡博替尼。因此，含Nivolumab和Pembrolizumab的两项Ⅱ期临床研究结果分别快速的发表在Lancet和Lancet Oncology重磅杂志。肝癌的免疫治疗时代已经来临，然而，正如在其他肿瘤中一样，如何选择出对PD-1单抗治疗有效的肝癌患者人群，以及选择与PD-1联合的最佳搭档来进一步提高疗效，仍然是需要继续探讨的课题。