美国MD Anderson癌症中心Cortes等报告，FTL3抑制剂Quizartinib单药治疗复发或难治性急性髓系白血病(AML)高效且耐受性良好，尤其对携带FLT3-ITD突变者。因此，利用高效及选择性的FLT3抑制剂靶向FLT3-ITD驱动突变是一种有前途的临床策略，可改善这部分几无治疗选择患者的临床结局。Ⅲ期研究(NCT02039726;NCT02668653)将研究更小起始剂量的Quizartinib的活性。(Lancet Oncol. 2018年5月31日在线版)

研究详情

老年与携带FLT3-ITD突变均是AML患者早期复发及预后不良的相关因素。为了评估单药Quizartinib在复发或难治性AML患者中的疗效及安全性，该项多中心、开放性、单臂、Ⅱ期试验自美国、欧洲、加拿大的76所医院及癌症中心纳入形态学证实的原发AML或继发于骨髓增生异常综合征的AML患者(ECOG PS评分为0~2分)，并将其分为两2个预定义的独立队列：年龄≥60岁且于一线治疗1年内复发或难治性AML患者为队列1，年龄≥18岁且于挽救性化疗及造血干细胞移植后复发或难治性疾病患者为队列2。FLT3-ITD等位基因频率超过10%的患者被定义为FLT3-ITD阳性，其余患者被定义为FLT3-ITD阴性。患者每日口服Quizartinib 1次;最初17例患者每天接受200 mg，但其中一些患者QTcF间期延长超过基线60 ms以上。随后，将剂量调整为男性135 mg/d，女性90 mg/d。共同主要终点为获得复合完全缓解(定义为完全缓解+完全缓解伴血小板不完全恢复+完全缓解伴血液学不完全恢复)的患者比例与获得完全缓解的患者比例。

研究共纳入333例患者(队列1为157例，队列2为176例)。队列1中，56%(63/112)的FLT3-ITD阳性患者与36%(16/44)的FLT3-ITD阴性患者获得了复合完全缓解，3%(3/112)FLT3-ITD阳性患者及5%(2/44)例FLT3-ITD阴性患者获得了完全缓解。队列2中，46%(62/136)的FLT3-ITD阳性患者获得了复合完全缓解，4%(5/136)例获得了完全缓解;30%(12/40)的FLT3-ITD阴性患者获得了复合完全缓解，3%(1/40)获得了完全缓解。在两个队列中(即333例意向治疗患者)，发生率≥5%的≥3级不良事件依次为发热性中性粒细胞减少症(23%)、贫血(23%)、血小板减少(12%)、QT间期延长(10%)、中性粒细胞减少症(31%)、白细胞减少症(7%)、血小板计数下降(6%)和肺炎(5%)。发生率≥5%的严重不良事件依次为发热性中性粒细胞减少症(38%;123例，其中76例与治疗相关)、AML进展(22%，73例)、肺炎(12%;40例，其中14例与治疗相关)、QTcF间期延长(10%;33例，其中32例与治疗相关)、脓毒症(8%;25例，其中8例与治疗相关)和发热(5%;18例，其中9例与治疗相关)。发生率<5%的非常的严重不良事件为尖端扭转型室性心动过速(1%，1例)和肝功能衰竭(1%，2例)。333例患者中，125例(38%)于治疗期间死亡。18例(5%)死于治疗相关性不良事件，其中队列1有10例(6%)，队列2有8例(5%)。

研究评述

美国斯隆凯特琳癌症中心Stein表示：为了进一步改善FLT3阳性AML患者的预后，有效的第二代FLT3选择性抑制剂正在被研究，这些抑制剂包括Gilteritinib、Crenolanib、FF-10101和Quizartinib。上述研究显示Quizartinib达到的完全缓解是罕见的，其他二代FTL3抑制剂也是如此。对于FLT3 ITD阳性患者，队列1的112例患者中仅有3例(3%)完全缓解，队列2的136例患者中仅有5例(4%)完全缓解。使用单药FLT3抑制剂的临床试验重新定义了完全缓解伴血液学不完全缓解的一般意义，并允许原始细胞清除伴随持续性的中性粒细胞减少症和血小板减少症。

Quizartinib将如何适用于AML的治疗?治疗复发或难治性FLT3-ITD阳性AML时，Quizartinib单药能清除大多数患者的原始细胞。如果治疗的目标是快速过渡到异基因造血干细胞移植，Quizartinib单药治疗或许就足够的。不过，FLT3-TKD突变可导致Quizartinib耐药，因此出现获得性FLT3-TKD突变的患者会临床复发。具有抗ITD和TKD突变的FLT3抑制剂单药，更适用于复发或难治性AML患者，尤其是不适合异基因造血干细胞移植者。对于新诊断的FLT3-ITD阳性的AML患者，Quizartinib单药较Midostaurin联合诱导及巩固化疗更优，或可用作异基因造血干细胞移植后的维持治疗。

(编译 律琦 审校 王化泉)