意大利米兰欧洲肿瘤研究所Conforti等报告，采用免疫检查点抑制剂作为晚期实体瘤的标准疗法时，男性患者的治疗效果是女性患者的两倍。免疫检查点抑制剂可改善晚期肿瘤患者(如黑色素瘤和非小细胞肺癌)的总生存，但受益程度取决于性别。未来的研究应该纳入更多的女性参与试验，并着重关注提高女性免疫治疗的有效性，并探讨潜在的、不同的免疫治疗方法。(Lancet Oncol. 2018年5月16日在线版)。

Conforti表示，该研究表明，免疫检查点抑制剂可改善部分晚期肿瘤(如黑色素瘤和非小细胞肺癌)患者的总生存，但对男性患者的治疗作用更为明显;尽管如此，该结果并不意味着要改变男性或女性晚期肿瘤患者的治疗指南。

目前，包括CTLA-4、PD-1和PD-L1抑制剂在内的免疫检查点抑制剂治疗已经成为部分肿瘤的标准治疗。与标准疗法相比，免疫检查点抑制剂治疗的生存率较高。

研究者指出，需要进一步研究性别差异，优化新型疗法，对于晚期肿瘤患者而言，应将性别作为重要的预测变量。

研究结果

该荟萃分析检索PubMed、MEDLINE、Embase和Scopus数据库至2017年11月30日的数据，筛选出了一系列采用免疫检查点抑制剂(PD-1，CTLA-4或皆有)的随机对照试验，有按患者性别划分的死亡风险比(HR)。主要终点是评估男性和女性接受免疫检查点抑制剂的疗效差异，通过男性和女性受试者总生存记录(HR)的差异进行比较。采用随机效应模型计算男性和女性的汇总总生存HR和95%CI，并使用相互作用检验评估结果的异质性。

筛选出的7133项研究中，有20项符合随机要求的对照试验报道了按患者性别划分的总生存。涉及超过11 351例接受免疫治疗的各类型实体瘤患者。所及药物包括Ipilimumab、Tremelimumab、Nivolumab和Pembrolizumab。

约2/3的患者(7646例，67%)是男性;其余1/3(3705例，31%)为女性。最常见的肿瘤类型为黑色素瘤和非小细胞肺癌(分别占32%和31%)。其余包括肾细胞癌，尿路上皮癌和头颈部癌。

结果显示，男性和女性患者之间的疗效差异很大。与接受标准治疗或安慰剂治疗的对照组患者相比，在接受免疫检查点抑制剂治疗的男性中，死亡风险的相对降幅是女性患者的两倍(P=0.0019)。

除小细胞肺癌外，其余肿瘤中都观察到男性的相对生存获益更佳。同样，接受免疫检查点抑制剂治疗后的汇总生存风险比为0.72，而对照组患者为0.86。

对于观察到免疫疗法疗效的性别差异，Conforti等认为，可能是基因、激素、环境和微生物之间存在复杂的相互作用，可能会调节一些免疫检查点抑制剂(CTLA-4和PD-1)途径。

研究者指出，虽然本研究的受试者样本量大，但每项试验中涉及的女性人数相对较少，约一半的研究中，女性在总体研究人群中的占比不到1/3，难以明确判定性别与疗效之间的相互作用，因此需要对性别因素进行校正。

免疫系统反应受到性别因素的影响是公认的，但目前对于患者性别对免疫检查点抑制剂治疗癌症的作用影响知之甚少。有评论专家指出，该研究结果令人惊讶，但有必要进行更多研究。该研究中男女性数量不平衡这一因素本身的影响更大，可能并不能说明性别与免疫疗法结果之间真正有相互作用。而该研究表明，在单药免疫治疗效果不佳的情况下，需要新颖的试验设计考察药物的适用性。

(编译 石磊)