北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤外科 李子然 季加孚

本届ASCO会议吸引了来自世界各地逾33000余名肿瘤专业人员的参与，超过5000份的年会论文摘要公布，其中胃癌的研究，内容涉及胃癌诊断，手术治疗，化疗，放疗，靶向治疗，基础转化研究等诸多方面，本文将对本次会议中胃癌相关研究进行总结和解读，与国内同道分享。

一、可切除胃癌相关研究

1、胃癌新辅助治疗研究

本次会议中胃癌新辅助治疗是大家谈论的焦点，焦点展示板块中就包含2项相关研究。其中一项为来自美国约翰霍普金斯大学对可根治切除胃癌新辅助化疗与新辅助放化疗的对照研究。研究纳入505例患者，211例接受新辅助化疗，294例接受以5-Fu为基础的新辅助放化疗，研究中位随访时间为28个月，结果显示，所有患者中位生存时间为33.4个月，5年生存率36.7%。同时放化疗组较化疗组OS延长(化疗组: 21个月 vs. 放化疗组 45个月; P<0.001)，需要注意的是，该研究为回顾性研究，可能存在一定的选择偏倚，需要更多的前瞻性研究来证实此结果。

另外一项是来自于英国David Cunningham教授的随机对照研究，该研究主题为食管下段、胃食管交界处癌CF(顺铂+5-Fu)与ECX(表阿霉素+顺铂+卡培他滨)方案术前化疗的毒性、外科并发症、短期死亡率对比。研究入组897例患者，可使用数据为878例，CF组446例，化疗2周期;ECX组432例，化疗4周期。结果显示，ECX组比CF组有较高的化疗不良反应，包括神经毒性、腹泻和跖掌红斑等;术后并发症发生率两组均较高，CF组 54%，ECX 组59%，组间无统计学差异;而短期死亡率方面，术后30天内死亡率两组均为2%。

此外，部分学者对新辅助治疗中靶向治疗兴趣浓厚，德国的HER-FLOT II期临床研究显示，对于局部进展期胃食管结合部腺癌患者，曲妥珠单抗+FLOT新辅助化疗方案安全性良好，pCR率可达20%以上。来自解放军301医院的杜楠教授研究结果显示，局部进展期胃癌新辅助贝伐珠单抗+DOF化疗方案与单独DOF方案相比，可以提高患者RO切除率，并且降低循环肿瘤细胞水平。

2、胃癌手术相关研究

近些年来胃癌手术方面发展有限，而日渐崛起的腹腔镜技术则成为目前的研究热点。来自美国约翰斯霍普金斯大学的一项针对胃癌腹腔镜手术与开腹手术的多机构调查显示，与开腹手术相比，胃癌腹腔镜手术出血、手术时间、术后并发症、住院时间均无差异，而且腹腔镜手术提高了患者的OS率(42.6% vs. 35.8%)，研究提示类似腹腔镜的微创手术应当引起重视。

本次会议中手术方面引人注目的还有来自美国的Jennifer E关于胃癌淋巴结清扫数目影响生存的研究，作者对1998-2011期间美国癌症数据库中所有接受远端胃、近端胃、全胃根治性切除术的73,674例患者进行了统计分析。结果显示，更多的淋巴结清扫数目可以提高患者的OS率，而美国近20年来胃癌根治术中淋巴结清扫数上升缓慢，2011年清扫数大于15个仅占36%，警示胃癌手术质量有待进一步提升。

3、胃癌术后辅助治疗研究

本次会议中，胃癌辅助化疗方面最受瞩目的研究来自于Jeeyun Lee等主持的ARTIST试验后期分析结果。纳入458例患者的该研究相关成果此前已在著名杂志《J Clin Oncol》上发表，此次主要展示了试验最终的结果。研究显示，进展期胃癌D2根治术后基于卡培他滨+顺铂(XP)方案的同步放化疗(XP/XRT/XP)较单纯化疗(XP)相比，并不能显著地改善DFS(HR=1.352, 95%CI 0.952-1.922; P=0.0922)。有趣的是，亚组分析提示Lauren肠型及有淋巴结转移的胃癌患者接受XP/XRT/XP治疗可获得更长的DFS(HR=2.883, 95%CI, 1.36-6.111, P=0.0057)。因此，作者又，开始了针对淋巴结转移患者放化疗与化疗效果比较的ARTIST-II研究，结果值得期待。

此外，另有三项关于胃癌术后辅助治疗研究成果在会议上公布。来自日本的Tomono Kawase对127例接受S-1或 SP一线方案治疗后疾病进展的胃癌患者进行了二线化疗方案(CPT-11 vs PTX vs CPT-11+S-1 vs PTX+CPT-11)的随机对照研究，结果显示，几种方案下患者的OS无统计学差异。来自英国的Tom Waddell报道，REAL3研究尽管未显示出帕尼单抗靶向治疗的显著有效性，但帕尼单抗的使用亦未显著影响患者的整体生活质量，提示该靶向药物仍有值得研究的可能性。而来自韩国的Choong-kun Lee试图比较DS(S-1+多西他赛)与SP(S-1+顺铂)方案对III期胃癌患者的疗效研究以寻找更多的胃癌D2根治术后治疗手段，该试验计划纳入290例患者，可惜的是，试验样本量到153例时便因疗效无差异及较高的化疗不良反应率而终止。

二、晚期胃癌相关研究

在本次会议中，晚期胃癌的研究热点仍然围绕血管生成相关生长因子VEGF-2的靶向治疗。血管生成相关生长因子VEGF-2及其配体在胃癌的发生发展过程中发挥重要作用，因此其可能成为胃癌治疗的重要靶点。阿帕替尼(Apatinib)是一种口服的小分子VEGFR-2酪氨酸激酶的选择性抑制剂。具有潜在的抗血管生成和抗肿瘤活性。阿帕替尼选择性与VEGF2结合并对其进行抑制作用。中国南京八一医院牵头，国内38家医院参与的一项多中心，双盲，安慰剂对照III期临床试验，观察了阿帕替尼治疗二线化疗失败的晚期胃癌的疗效。

该研究选择经过二线化疗无效的晚期胃癌患者为研究对象，根据患者存在转移部位的数量(转移部位>2个或≤2个)进行2：1分层随机，纳入实验组的患者接受阿帕替尼850 mg po qd q28d治疗，纳入对照组的患者接受同样剂量的安慰剂治疗，直至疾病进展、出现无法耐受的毒副反应或患者要求退出研究。

该研究共入组273例患者，其主要研究终点为总生存时间(OS)和无进展生存时间(PFS)，次要研究终点包括疾病控制率(DCR)，客观有效率(ORR)，生活质量(QoL)和毒副反应。

结果显示两组患者在年龄，性别，疾病治疗史，ECOG评分，转移部位数量，病理分级，临床分期等方面平衡。实验组患者的中位OS明显优于安慰剂对照组，分别为195天和140天(HR=0.71，95%CI：0.54-0.94，P<0.016)。中位PFS同样在实验组要优于对照组，分别为78天和53天(HR=0.44，95%CI：0.33~0.61, P<0.0001)。实验组和对照组患者的ORR分别为2.84%和0.00%。

安全性方面，发生率超过2%的3/4级不良反应为高血压、手足综合征、蛋白尿、乏力、厌食和转氨酶升高，均可以通过剂量调整得到有效控制。该研究结论提示对于二线化疗失败的晚期胃癌患者，阿帕替尼是一种可以选择的治疗药物，可以延长总生存时间，降低死亡风险。所有多线化疗方案失败的晚期胃癌患者，这一接近两个月时间的生存获益显然是一个振奋人心结果。

另一个作用于VEGFR-2相关靶点的新药Ramucirumab(RAM)依然是本次会议研究热点。RAM

是针对VEGFR-2的人源化IgG1单克隆抗体。备受瞩目的全球Ⅲ期随机双盲临床研究RAINBOW研究以一线氟尿嘧啶类或铂类治疗失败的转移性或不可手术切除的晚期胃腺癌患者为主要研究对象，对比Ramucirumab联合紫杉醇与安慰剂联合紫杉醇二线治疗转移性胃癌的疗效。前期报道结果显示，Ramucirumab联合紫杉醇方案对患者的OS、PFS、ORR方面有明显改善。该研究在本次会议上公布了更多的研究结果。

来自日本的Shuichi Hironaka教授比较了RAINBOW研究中日本人群和西方人群的结果，在纳入研究的140例日本患者中Ramucirumab联合紫杉醇二线治疗能够改提高中位PFS(5.6月 vs. 2.8个月，HR=0.503，95%CI：0.348-0.728，P=0.0002)，ORR(41% vs. 19%，HR=3.29，95%CI：1.46-7.44，P=0.0035)和6个月生存率(94.1% vs. 71.4%)，但与西方人群结果不同的是未能改善中位OS(11.4个月 vs. 11.5个月，HR=0.880，95%CI：0.603-1.284，P=0.5113)。研究者认为更多比例的患者在研究结束后接受进一步治疗(post-discontinuation treatment，PDT)是掩盖总生存差异的原因，同时与较长的进展后生存时间相关。

另一篇研究对RAINBOW临床试验的生存结果做了进一步相关性分析。 前期分层分析显示两组的中位OS(HR=0.807，95%CI：0.678-0.962，P=0.0169)和中位PFS(HR=0.635，95%CI：0.536-0.752，P<0.0001)有统计学差异。与OS相关的因素包括患者地域分布，ECOG评分，体重下降，转移部位的个数，合并腹水，肿瘤分化和是否前期接受胃切除手术;与PFS相关的因素包括肝转移，转移部位的个数，性别和体重下降。在COX回归分析中调整相关因素后，OS(HR=0.745, 95%CI: 0.626-0.888，P=0.0010)和PFS(HR=0.599, 95%CI: 0.506-0.708，P<0.0001)的风险比进一步下降。结论进一步证实了Ramucirumab联合紫杉醇方案提高生存的可信性。

在生活质量(QoL)方面，RAINBOW研究的结果显示，Ramucirumab联合紫杉醇治疗并不影响总体的生活质量。与安慰剂组相比，Ramucirumab联合紫杉醇治疗能够更长时间的维持生活质量。

尽管RAINBOW研究显示Ramucirumab在二线治疗中获得的结果令人振奋，成为继曲妥珠单抗之后第二个被证实治疗晚期胃癌有效的靶向药物。但是其在用于一线治疗的研究中，却没有显示出优势。

一项多中心的随机双盲II期临床试验，观察Ramucirumab联合FOLFOX方案一线治疗进展期胃/食管腺癌的临床疗效。该研究纳入168例不可手术切除的局部进展期胃/食管腺癌患者，1：1随机分入mFOLFOX6+Ramucirumab(8mg/kg IV q14d)或mFOLFOX+安慰剂组。主要研究终点为PFS，次要研究终点包括OS，然然，DCR和安全性。结果显示两组中位PFS为6.4月和6.7月(HR=0.98，95%CI：0.69–1.37，p=0.89)，中位OS为11.7个月和11.5个月(HR=1.08，95%CI：0.73-1.58)。亚组分析显示，对于食管癌，两组中位PFS为5.6个月和6.1个月(HR=1.30);对于胃/胃食管结合部癌，两组的中位PFS为8.7个月和7.1个月(HR=0.77，95%CI：0.48-1.24，P=0.28)，中位OS为14.6月和12.5月。3月PFS率，试验组高于安慰剂组(89% vs 75%，P=0.20)，但在6，9，12个月未见优势。RR(CR，PR)为45%和46%。DCR(CR，PR，SD)为85%和67%(P=0.008)。常见的3级以上不良反应为中性粒细胞减少(27% vs. 36%)，乏力(18% vs. 15%)，神经毒性(9% vs. 11%)。非疾病进展原因的终止治疗在实验组高于安慰剂组，其中患者或医生个人决定占比分别为27%和10%，因不良事件停药21%和6%。该研究结论提示Ramucirumab联合FOLFOX方案并不能在一线化疗中提高进展期胃/食管腺癌患者的中位PFS。作者认为在试验组中非疾病进展原因的终止治疗率是可能是影响PFS结果的原因。

本次会议中讨论的靶向治疗药物还包括抗IGF-IR 单克隆抗体西妥昔单抗，AKT抑制剂异构体MK-2206，抗c-met单克隆抗体Rilotumumab等，但均尚未得到令人满意的阳性结果。

此外，在转移性胃癌的外科综合治疗发面，两项研究值得关注。

来自韩国的Jang Ho Cho教授比较了转移灶切除联合化疗和单纯化疗对于发生卵巢转移(Krukenberg瘤)的胃癌患者的疗效。研究回顾分析了2004年3月至2012年2月共244例胃癌卵巢转移患者，根据治疗方式分为A组：转移灶切除联合化疗和B组：单纯化疗。

结果显示对于同时性胃癌卵巢转移患者，A组较B组OS延长9个月(21.0个月 vs 12.0个月，P<0.001);对于胃癌术后发生卵巢转移的患者，OS延长11个月(19.0个月 vs 8.0个月，P<0.002)。转移灶切除(HR=0.517，95%CI：0.330-0.809，P=0.004)，印戒细胞癌(HR=1.753，95%CI：1.187-2.588，P=0.005)，合并腹膜转移(HR=1.564，95%CI：1.041-2.350，P=0.031)，以及CA125升高>35 U/ml(HR=1.786，95%CI：1.148-2.780，P=0.010)是生存相关的预后因素。

而来自日本的Masaki Aizawa教授选择了单纯腹腔细胞学阳性(无其他部位转移)的患者为研究对象，评价了诱导化疗后接受手术治疗的临床疗效。该研究回顾了自2001年1月至2010年12月共53例经诊断性腹腔镜证实的单纯腹腔细胞学阳性的胃癌患者，接受诱导化疗(大部分为S-1+顺铂方案)后行手术治疗。

结果显示中位OS为19.7月，5年生存率为25.6%。其中28例患者再接受诱导化疗后细胞学转阴，其中位OS为31.4月，5年生存率为36.1%，明显优于持续细胞学阳性的患者，中位OS12.7月，5年生存率为15.0%(P<0.001)。多因素分析显示肿瘤残留(HR=3.419，95%CI：1.695-6.895，P=0.001)和Borrmann4型肿瘤(HR：2.636，95%CI：1.022-6.798，P=0.04)是独立的预后因素。

这些研究结果提示积极外科介入的综合治疗可能能够给一部分经过选择的转移性胃癌患者带来生存获益。

三、胃癌HER2方面相关研究

胃癌HER2方面相关研究仍是本次会议热点。韩国的Chan-Young Ock等研究了2004-2013年10年间615例胃癌患者(225HER2+，390HER2-)HER2水平、SUV值及总生存期OS三者之间的关系。

试验结果显示HER2+胃癌组中mSUV要明显高于HER2-组(11.2 vs 7.5，P=0.001)。HER2 IHC越高，mSUV越高，并具有统计学意义(IHC-:7.4, ICH 1+:6.5, 2+:9.4, 3+:11.2, P=0.001)。FISH水平增高，mSUV也表现出增高的趋势(<2:8.9, 2-4:9.2, ≥4:10.5, P=0.925)。未接受靶向药物治疗的患者中，HER2阳性与否对于化疗患者总生存期无明显影响(HER2+:12.6 vs HER2-:12.5months, P=0.663)。

而试验结果显示，mSUV越高，总生存期越差(HER2-: mSUV<12.5: 13.4 vs mSUV≥12.5: 8.9个月, P=0.01, HER2+:mSUV<14.3: 18.5 vs mSUV≥14.3: 6.4个月, P=0.001)。该研究结论提示：在HER2阳性的胃癌患者中肿瘤代谢增高，从而影响到总生存期。但HER2水平高低不是进展期胃癌的预后因素。

曲妥珠单抗联合化疗被认为是HER2阳性的进展期胃癌的治疗标准。韩国的Tae Yong Kim等对于该治疗敏感性的生物指标做了相关研究。该试验入组133例HER2阳性的进展期胃癌患者，行曲妥珠单抗靶向治疗联合化疗。试验结果提示在HER2阳性的进展期胃癌患者中，高的FISH及HER2可以作为靶向治疗联合化疗敏感的生物指标，但SUV作为生物指标有待进一步研究。

我国中山附属肿瘤医院徐瑞华等也对HER2能否作为中国胃癌预后的生物标志做了研究。该试验探究840例中国胃癌患者HER2表达、胃癌Lauren分型及总生存期的关系。最后结论提示肠型胃癌HER2阳性比例较高。HER2阴性的肠型胃癌患者总生存期最长，而HER2阳性的弥漫型胃癌患者总生存期最短。

四、胃癌基础转化相关研究

本次会议胃癌基础转化相关研究精彩纷呈。John Thomas等研究666例胃癌及640例食管癌患者免疫组化及基因扩增与辅助化疗药物的选择的关系。试验结论提示多平台的生物标志物分析在食管癌及胃癌中可能暗示针对不同的生物标志物表达给予不同的化疗药物。而洛杉矶Yu Sunakawa等通过研究局部进展期胃癌的日本人和美国人的遗传变异区别，首次表明肿瘤免疫检查SNPs及CCL2的多态性可作为局部进展期胃癌患者的预后标志，但可能因人种的不同有所差异。广州的一项关于MACC1基因对胃癌淋巴结转移影响及机制的研究表明MACC1通过HGF/c-Met通路上调VEGF-C/VEGF-D表达在促进淋巴管生成淋巴结转移中具有重要意义。

MET及HER2基因在胃癌患者中扩增及表达情况也是本次会议的热点之一。加拿大Robert等研究了309例IV期胃癌患者MET及HER2扩增及表达情况，研究结果可能提示HER2基因的扩增与表达相平行，IV期胃癌患者MET基因扩增和HER2基因扩增很少同时发生。

胃食管结合部癌的个体差异及临床转归给治疗带来了困难。纽约Yelena Yuriy Janjigian等研究胃食管结合部癌的PDXs模型为进一步有效研究肿瘤生物学分型及合理的临床试验设计提供了一个良好的平台，相关分子研究及有关治疗性试验正在该中心进行。

抑制凋亡基因的表达水平历来收到人们的重视，日本Masanori Terashima等通过对比22例健康受试者及96例胃癌患者Survivin在外周血的表达情况发现在胃癌患者外周血中Survivin表达水平要明显高于健康受试者，并在试验中指出Survivin可以作为胃癌患者的独立预后因素。

意大利Fernando De Vite等的研究结果显示可切除胃癌患者血清中VEGF-C水平升高可能与广泛的淋巴结转移，姑息性切除手术及较差的预后相关，并在本试验多因素分析中发现VEGF-C升高是一项独立的预后因素。