美国麻省总医院、哈佛医学院Zhu等报告的REACH-2研究达到了主要终点，在既往接受过索拉非尼治疗的甲胎蛋白(AFP)浓度至少为400 ng/ml的肝细胞癌患者中，与安慰剂相比，雷莫芦单抗的总生存期有改善。雷莫芦单抗耐受性良好，安全性可控。REACH-2是在生物标志物选择的肝细胞癌患者人群中进行的首个阳性Ⅲ期试验。(Lancet Oncol. 2019年1月18日在线版)

甲胎蛋白浓度增高晚期肝细胞癌患者的预后较差。在先前的REACH研究中，一线治疗用过索拉非尼的晚期肝细胞癌患者，使用雷莫芦单抗与安慰剂相比，未能改善意向性治疗人群的总生存期，但在基线AFP≥400 ng/ml的患者亚组中，总生存期有显著改善。REACH-2研究纳入AFP≥400 ng/ml且既往仅接受过一线索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者，评估雷莫芦单抗对于这类患者的疗效和安全性。

该随机双盲安慰剂对照Ⅲ期研究旨在评估雷莫芦单抗在晚期肝细胞癌和甲胎蛋白浓度≥400ng/ml患者中的疗效，研究在20个国家的92家医院、诊所和医疗中心开展。入选患者年龄≥18岁，组织学或细胞学确诊为肝细胞癌，或诊断为肝硬化伴肝细胞癌，巴塞罗那分期为B期或C期，Child-Pugh A级，ECOG PS评分为0或1分，甲胎蛋白浓度≥400 ng/ml，既往接受过索拉非尼一线治疗。

入组患者按2∶1随机给予雷莫芦单抗8 mg/kg每2周1次，或安慰剂，治疗至疾病进展、出现不可接受的毒性反应或撤回知情同意。所有患者均接受最佳支持治疗。主要研究终点为总生存期。次要研究终点包括无进展生存、获得客观缓解的患者比例、至影像学确诊的进展时间、安全性、至癌症治疗功能评价系统之肝胆量表8(FHSI-8)评分恶化的时间、至ECOG体力状态评分恶化的时间。本试验在clinicaltrials.gov注册，编号为NCT02435433。

研究者还汇总分析了REACH-2研究患者数据和REACH研究(NCT01140347)的患者数据，这些患者的甲胎蛋白浓度≥400 ng/ml。

2015年7月26日至2017年8月30日，共292例患者随机分组，雷莫芦单抗组197例，安慰剂组95例。中位随访7.6个月时，雷莫芦单抗组的中位总生存期显著长于安慰剂组，分别为8.5个月 vs 7.3个月(HR=0.710，P=0.0199)。亚组分析显示，除了女性患者群(雷莫芦单抗组43例，安慰剂组16例)外，其他所有亚组的总生存结果都以雷莫芦单抗组更优。无进展生存结果雷莫芦单抗组亦显著优于安慰剂组，分别为2.8个月 vs 1.6个月(HR=0.452，P<0.001)。亚组分析显示，所有亚组的无进展生存结果都以雷莫芦单抗组更优。组间有客观缓解的患者比例无显著差异，至FHSI-8总评分恶化的中位时间至FHSI-8总评分恶化的中位时间在组间无差异。

任一组中发生率≥5%的≥3级治疗相关不良事件包括高血压(13% vs 5%)、低钠血症(6% vs 0)和天冬氨酸转氨酶升高(3% vs 5%)。任一级别和原因的严重不良事件在雷莫芦单抗组为68例(35%)，安慰剂组为28例(29%)。雷莫芦单抗组有3例患者死于治疗相关不良事件，其中1例为急性肾损伤，1例肝肾综合征，1例肾衰竭。

将REACH和REACH-2研究中AFP≥400 ng/ml的患者数据进行汇总分析，共包含542例患者，雷莫芦单抗组316例，安慰剂组226例。结果显示雷莫芦单抗组的中位总生存期较安慰剂组显著延长(8.1个月vs 5.0个月，HR=0.694，P=0.0002)。

该研究达到主要终点，为基线AFP升高的肝细胞癌患者提供了新的治疗选择。汇总分析中总生存HR值与卡博替尼和瑞戈非尼等研究报道相似。

(编译 温敏)