美国加州Salk研究所研究者发现，自噬反应可抑制肿瘤发生，用来抑制自噬反应的疗法，可能带来不良后果。(Nature. 2019; 565: 659-663. doi: 10.1038/s41586-019-0885-0)

端粒就像鞋带两端的防止鞋带磨损散架的塑料套一样保护着染色体，保持染色体完整性的同时防止染色体相互粘连，保护染色体DNA的安全。端粒在细胞分裂DNA复制过程中会缩短，细胞每分裂一次端粒缩短一点，分裂次数越多端粒缩短越多，短到一定程度无法保护染色体，这一危险信号会传递给细胞使其停止分裂，变得不活跃、衰老甚至死亡。

在有癌变倾向的细胞中，比如致癌性病毒感染或其他因素影响下，这一危险信号不被传达给细胞，细胞在危险状态下继续分裂，这一状态称为复制危机(replication crisis)，染色体没有充分保护下的细胞复制，很容易出现融合及功能异常，从而导致细胞癌变。生物体内，复制危机中的细胞会发生大规模死亡，避免有恶变可能的细胞进一步恶化。

Salk研究所Jan Karlseder等在研究端粒与癌变的关系时有了一个惊人发现，那就是通常被认为是细胞存活机制的称为自噬的细胞循环过程，实际上促进细胞死亡，有防止癌症发生的作用。自噬实际上是抑癌通路，那些阻断自噬过程的抗肿瘤相关疗法可能反而促进肿瘤发生。

研究者试图进一步了解复制危机，复制危机常导致大规模细胞死亡，防止癌前细胞进一步恶变成癌，但这种有益性细胞死亡的潜在机制尚不清楚。人们一般认为复制危机下细胞死亡是通过凋亡，凋亡和自噬是两种程序性细胞死亡，但没人开展研究探讨究竟是否如此。

为了探讨复制危机以及相关后续事件，研究者将人类细胞正常生长的细胞和诱导进入复制危机的细胞进行了比较，力图找到促进这些细胞死亡的原因。为弄清到底哪种细胞死亡在复制危机下死亡中占主导，研究者检测了凋亡和自噬的形态学和生化标志物，发现虽然只有少部分正常生长的细胞的死亡由自噬负责，自噬却是复制危机下的大量细胞死亡主要机制。

检查点可防止细胞不受控的生长，但自噬反应也可防止细胞不受控增长令人意外。自噬反应通常被认为通过降解细胞内不需要的或功能失调的组件，维持细胞稳态，这种作用可促进细胞存活而不是死亡。但该研究发现，自噬反应可杀死这些状态不稳定的细胞，从而预防肿瘤发生。

研究者通过实验抑制了这些细胞的自噬反应，结果发现，缺失了自噬反应，处于较大恶变风险下的细胞，不知疲倦地复制，对这些细胞染色体分析发现，存在严重的融合和变形，提示有癌变细胞才会有的严重DNA损伤出现，自噬是重要的早期抑癌机制。

研究者对正常细胞DNA不同部位引入损伤，结果发现，在端粒位置的损伤会引发自噬反应，染色体其他区域的损伤则引起细胞凋亡。

该研究发现细胞可活过复制危机，自噬反应能阻止遗传物质出现进一步损伤，有抑制肿瘤发生的作用。

(编译 于静)