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PAPP-A或为尤文肉瘤的新靶标

作者: 来源: 发布时间:2019-02-20

美国斯坦福大学医学院Heitzeneder等报告,妊娠相关血浆蛋白A(PAPP-A)可作为尤文肉瘤(EWS)中高度差异化表达的治疗靶标,胰岛素样生长因子1(IGF-1)信号转导途径与癌症免疫逃避相关,提示EWS与胎盘有共享的免疫逃避机制。(J Natl Cancer Inst. 2019年1月30日在线版 doi: 10.1093/jnci/djy209)

尤文肉瘤是体细胞突变率最低的癌症之一,因此缺少可靶向的药用性突变和新抗原。该研究入组120份EWS组织和42份正常组织,比较细胞表面蛋白的RNA表达情况,并将尤文肉瘤表面组学特征化,以鉴别高度差异表达的分子。使用CRISPR/Cas-9和抗-PAPP-A抗体,于体外和体内NSG异种移植模型中研究了尤文肉瘤中PAPP-A的生物学作用,并对PAPPA敲除克隆(5例)和对照(3例)进行了RNA测序。

结果显示,尤文肉瘤表面组学分析鉴定出11个高度差异性过表达的基因,其中PAPPA位列第二。在尤文肉瘤细胞系中,PAPPA基因敲除和抗-PAPP-A抗体治疗均通过调节局部IGF-1生物利用度对生存发挥重要作用。在原位异种移植物中,MAb介导的PAPPA抑制可降低尤文肉瘤的生长(P=0.03),并且改善了抗-IGF-1R治疗的疗效(P<0.001)。尤文肉瘤细胞系中敲除PAPPA可诱导了干扰素(IFN)反应基因的表达和与抗原加工/呈递相关蛋白质的表达。PAPPA低表达尤文肉瘤中富集了免疫应答途径的基因表达谱。

(编译 耿秀君)