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研究揭示胰腺癌导管直径决定生长方式 或有助于判断肿瘤恶性程度 破解胰腺癌谜题

作者: 来源: 发布时间:2019-03-18

英国弗朗西斯克里克研究所Messal等,用开发的新技术观察了胰导管腺癌的发生,发现胰导管腺癌有两种截然不同的生长方式:向导管内长成乳头状肿瘤或向导管外长成球状结构。向外生长的肿瘤更易转移,恶性程度更高。而决定肿瘤采取哪种生长方式的竟然是细胞张力和导管直径。(Nature. 2019; 566: 126-130. doi: 10.1038/s41586-019-0891-2)

胰腺是一个十分重要的消化腺,位于胃的后方。它分泌的胰液,经胰导管,输送到十二指肠。而这些输送胰液的导管,正是胰腺癌的高发部位。

研究者开发了一种对整个器官进行免疫染色和三维成像的技术,称为抗体染色全器官快速光镜分析(FLASH)技术,并对胰腺癌的发生过程进行了研究。

在胰导管腺癌模型小鼠胰腺中,研究者发现了两种病变:一种向导管外生长,扩大管腔,形成背对背的腺样导管瘤变;而另一种则向导管内部生长,侵占管腔,形成管腔内瘤变伴局部管腔梗阻。在胰腺癌患者样本中,也同样发现了这两种分别向导管内和导管外生长的肿瘤。

进一步研究发现,向外生长的肿瘤能更有效地招募胰腺星状细胞,让它们成为肿瘤相关成纤维细胞,支持肿瘤生长,还更容易发生上皮-间质转化,促进肿瘤转移,肿瘤恶性程度更高。

是什么决定了肿瘤的生长方向?通常,组织形态和细胞内部的张力与收缩性有关。研究者通过两种细胞骨架蛋白F-actin和磷酸化肌球蛋白轻链(pMLC2),对导管上皮细胞中的张力进行量化分析。

在正常导管上皮细胞中,细胞顶部(管腔侧)的张力明显高于底部(基底侧)。这样的张力差异,对于维持导管的正常结构有重要作用。但到了发生了恶性转化的癌细胞中,细胞顶部和底部的张力差异消失。

进一步研究发现,这些细胞内部张力的变化,是肿瘤中KRAS–MEK–ERK的过度激活导致的,在类器官中抑制MEK可部分地恢复细胞中的张力差异。

为了明确细胞张力差异消失对肿瘤生长模式的影响,研究者根据胰管细胞的几何形状、管腔侧和基底侧的表面张力、以及细胞体积,建立了一个胰腺导管的计算机模型。

研究者向模型中引入了一个不断分裂的癌细胞,以模拟恶性转化,并按照试验数据不断调整这些癌细胞顶部和底部的张力。

模拟结果显示,肿瘤向内还是向外生长,主要取决于管腔直径。以17μm为界,较粗的导管中,肿瘤向管腔内生长,而在比17μm细的导管上,肿瘤向管外生长。

研究者测量了小鼠模型中,发生癌变的胰腺导管的直径。结果与模拟结果一样,向外生长的肿瘤都发生在直径不足17μm的导管中,而直径超过17μm的导管的肿瘤则向管腔内生长。

考虑到外生型的胰腺癌能更有效募集肿瘤相关成纤维细胞,更易转移,或许发生癌变的导管直径可作为判断胰导管腺癌预后的标志。

除了胰腺,研究者还在类似于肺鳞癌前体的支气管瘤变以及胆道瘤变中,发现了类似的上皮细胞张力变化,也是导管直径决定了这些肿瘤的生长方向。

研究者指出,这些数据表明,肿瘤生长的两种不同机制取决于系统的物理性质。与大多数肿瘤一样,胰导管腺癌始于一个开始分裂的有缺陷的细胞。只有几个细胞时,肿瘤已开始向内或向外生长,这取决于导管直径。这些有助于加深我们对身体各部位肿瘤生长的了解。 (编译 赵静萱)


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