北京大学肿瘤医院

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研究揭示肝转移潜在机制

作者: 来源: 发布时间:2019-03-18

美国宾夕法尼亚大学Lee等发现,胰腺癌细胞在早期,胁迫周围组织分泌IL-6,改造肝脏微环境,增加其中髓系细胞数量,引起细胞外基质沉积,便于癌细胞转移。相关研究发表在《Nature》上。(Nature. 2019 年3月6日在线版. doi: 10.1038/s41586-019-1004-y)

胰腺癌易发生肝转移,85%的胰腺癌转移到肝脏。为何胰腺癌偏爱肝脏转移,研究者进行了深入研究。

研究者使用KRAS和TRP53突变的自发性胰腺癌小鼠,对比了16周龄以上,已长出胰腺癌的小鼠,与8~10周龄,还处于癌前病变阶段的小鼠的肝组织,发现那些已经长成胰腺癌的小鼠肝脏中,髓系细胞数量增加,细胞外基质纤连蛋白和Ⅰ型胶原的表达沉积增加。髓系细胞增加和细胞外基质的沉积都是胰腺癌为转移所做的准备。

研究者把带标记的胰腺癌细胞注入了两组小鼠体内。本就有胰腺癌的小鼠肝脏中,带荧光的肿瘤负荷是对照组的3倍,数量更多、体积更大、长得更快。

通过对肝细胞mRNA测序,研究者在两组小鼠中找出275个存在表达差异的蛋白,其中差异最大的是IL-6–JAK–STAT3相关蛋白。对STAT3激活情况的分析表明,有胰腺癌的小鼠中,80%~90%的肝细胞中的STAT3被磷酸化激活,而对照组只有2%。是什么激活了STAT3,研究者将目光锁定在上游的IL-6。

研究者发现,在敲除了IL-6的小鼠中,胰腺的原发瘤未受到影响,但在肝脏中,STAT3的激活减弱,髓系细胞趋化因子血清淀粉样蛋白(SAA)表达下降,髓系细胞和细胞外基质的积累减少,肝脏对转移瘤的接受能力下降。阻断IL-6受体也可产生相似的效果。进一步研究发现,这些改造肝脏微环境的IL-6并非由胰腺癌细胞产生,是胰腺癌细胞胁迫周围正常的宿主细胞产生的。

为了进一步确定肝细胞中STAT3在促进肝转移中的作用,研究者特异性敲除了小鼠肝细胞中的STAT3。敲除STAT3同样未影响胰腺的原发瘤,却降低了肝脏接受肿瘤转移的能力,阻止了肝脏SAA的生成。敲除SAA也同样在不影响原发瘤的情况下,减少了肝脏转移瘤。

在人类胰腺癌患者中,血中SAA水平与小鼠一样也增加,高水平SAA与预后不良相关。在7例胰腺癌肝转移患者中5例有肝细胞中SAA和STAT3过表达。

此外,在非小细胞肺癌肝转移患者和结肠癌肝转移患者中,研究者也分别发现了循环SAA水平增加和肝细胞中SAA过表达。或许胰腺癌这一改造肝脏微环境,促进转移的机制,在其他肿瘤中也存在。

未来或可通过靶向肝细胞的IL-6–JAK–STAT3通路,来阻止肿瘤肝转移这一导致肿瘤患者死亡的主要原因。 (编译 闫晓静)


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