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国人描绘肝癌蛋白图谱 发现肝癌治疗新靶点

作者: 来源: 发布时间:2019-03-18

日前,国家蛋白质科学中心的贺福初院士、钱小红教授和复旦大学的樊嘉院士、北京大学肿瘤医院邢宝才教授组成的联合团队,在肝细胞癌治疗领域的研究取得重要进展。(Nature. 2019年2月27日在线版. doi: 10.1038/s41586-019-0987-8)

研究者通过蛋白组学方法,对110例肝细胞癌患者的肝癌组织和正常肝组织进行分析,鉴定出一个在肝癌发生和转移过程中,发挥关键作用的蛋白SOAT1。将SOAT1用已有的药物抑制后,肝细胞癌组织的生长便受到极大抑制。该靶点还有治疗其他多种肿瘤如胃癌、肾癌、前列腺癌等的潜力。

寻找并靶向癌细胞特异的信号通路,是过去肿瘤研究的主流。由此催生了癌症的靶向治疗,并促进了免疫治疗的出现。以往研究多集中在基因组和转录组层面,但实际上蛋白质才是生命活动的主要承担者,DNA和RNA层面并不能展现癌细胞的全貌。因此,直接比较癌细胞和正常细胞蛋白组的变化,或许更能反映真实的情况。

建成不久的国家蛋白质科学中心,在蛋白组学研究中拥有无与伦比的优势。研究者选取了110例早期肝细胞癌患者的肿瘤切除组织及相应的正常肝脏组织。运用质谱的方法检测了这些组织的蛋白组。最终筛选出9252种蛋白,其中包括5847种磷酸化蛋白及其上的27651个磷酸化位点。并对这些组织进行了基因组和转录组测序。

通过比较患者的临床特征和蛋白组数据,研究者将早期肝癌患者分为三类:S-Ⅰ,S-Ⅱ和 S-Ⅲ。早期肝细胞癌患者手术治疗后,很大一部分仍无法生存超过5年。而这些患者主要就是S-Ⅲ型,占所有患者的30%。

相比S-Ⅰ和S-Ⅱ患者,S-Ⅲ患者复发率更高,生存时间更短。而该研究一个主要目的,就是要帮助这些S-Ⅲ患者,找到新的治疗方法。

研究者对S-Ⅲ患者的蛋白组学进行分析,发现S-Ⅲ患者的肿瘤组织,与S-Ⅰ,S-Ⅱ患者相比,在蛋白水平上不一样的特征包括,与预后更差相关的分子信号更加强烈,很多肿瘤相关的蛋白水平也更高,而这些蛋白中很多是已知的药物靶点。尤以名为SOAT1的蛋白最为突出,位居所有较差预后的风险因子之首。

与正常肝脏组织相比,肝癌组织中SOAT1蛋白水平明显较高,对244例肝癌患者的检测发现,SOAT1的表达明显增加,提示SOAT1可能在肝癌发生发展过程中发挥重要作用。

研究者敲除肝癌细胞中的SOAT1基因,发现癌细胞的增殖和迁移能力都受到极大抑制。而用SOAT1抑制剂阿伐麦布处理肝癌细胞,也得到类似结果。

当SOAT1被敲除或抑制后,癌细胞膜上很多重要的胆固醇脂类受体大大减少,而这些受体对癌细胞的生长和迁移非常重要。SOAT1是通过促进胆固醇脂的合成,进而提高细胞上很多受体的数量,进而促进癌症的发生与转移,与酪氨酸激酶突变致癌作用类似。

研究者将人类肝细胞癌组织移植到小鼠,用阿伐麦布进行处理,发现可明显减少小鼠身上移植肿瘤的体积,提示SOAT1确实是一个治疗肝细胞癌的潜力靶点。

研究者还发现,SOAT1高表达与甲状腺癌、头颈癌、胃癌、肾癌、前列腺癌、胰腺癌的不良预后都有关。提示SOAT1或可作为多种肿瘤的预后生物标志物和治疗靶点。

(编译 丁佳佳)


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