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二甲双胍可用于治疗三阴性乳腺癌?

作者: 来源: 发布时间:2019-03-18

神药二甲双胍继抗癌、解除免疫抑制、甚至抗雾霾后,又被新研究发现,可与另一老药血红素联用,靶向治疗三阴性乳腺癌,且这种治疗可能对肺癌、肾癌、子宫癌、前列腺癌和急性髓性白血病等多种肿瘤有效。(Nature. 2019 年3月6日在线版. doi: 10.1038/s41586-019-1005-x)

三阴性乳腺癌即使手术后,复发转移概率也很高,主要发生在年轻女性,尚无靶向药物及低毒的化疗可选。

研究者对三阴性乳腺癌的有效治疗靶点进行了筛选,发现名为BACH1的基因对三阴性乳腺癌的转移非常关键,且该基因与患者不良预后相关。BACH1对正常细胞并不是非常重要,BACH1基因完全缺失的小鼠能正常生长发育。提示BACH1可能是三阴性乳腺癌较好的治疗靶点,且可能不会产生严重的不良反应。

研究者将三阴性乳腺癌癌细胞的BACH1基因敲除后,发现癌细胞并未被抑制,癌细胞线粒体代谢能力反而有所增强,呼吸链相关基因表达上升,耗氧速率也明显提高。

于是,研究者考虑用药物抑制呼吸链,发现用呼吸链抑制剂二甲双胍处理BACH1敲除的三阴性乳腺癌细胞时,癌细胞被明显抑制了。人体内没办法敲除BACH1基因,但BACH1蛋白抑制剂有现成药物,那就是血红素。

以血红素为主要成分的药物——泛血红素早已获批用于治疗血红素合成缺乏症。研究者发现,血红素确可降解BACH1蛋白,且是特异性降解,并不影响其他信号通路,于是研究者测试了两种药物联用治疗三阴性乳腺癌的效果。

研究者将人类三阴性乳腺癌组织移植到小鼠上,用二甲双胍和血红素进行治疗,发现单用两种药物中任一种均无明显的抗肿瘤效果,但二者联合使得肿瘤生长明显抑制。当肿瘤细胞本身BACH1水平很低时,二甲双胍单药就能起到抗肿瘤效果。

该研究首次揭示,BACH1是线粒体代谢的关键调控因子,也是三阴乳腺癌对二甲双胍治疗反应的决定因素。该研究可能终结三阴乳腺癌没有靶向药的历史,为三阴性乳腺癌患者带来新希望。

研究者对人类癌症数据库分析发现,BACH1表达水平高的肿瘤还包括肺癌、肾癌、子宫癌、前列腺癌和急性髓性白血病等,提示BACH1抑制呼吸链的作用可能是肿瘤发展的普遍机制,提示二甲双胍和血红素治疗的适用范围可能不只三阴性乳腺癌。

(编译 孙毅)


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