北京大学肿瘤医院

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陈列平团队发现全新免疫抑制靶点

作者: 来源: 发布时间:2019-03-18

近日,著名期刊《自然·医学》刊登了美国耶鲁大学医学院陈列平教授等的最新研究,报告了一个全新的、广泛存在于多种肿瘤中的免疫抑制分子Siglec-15。这是一个全新免疫抑制靶点,或可补齐PD-(L)1短板,相关临床试验已开展。(Nat Med. 2019年3月4日在线版. doi: 10.1038/s41591-019-0374-x)

Siglec-15并非简单的免疫抑制分子,其表达水平与PD-L1表达互斥,对多数肿瘤而言,有PD-L1高表达就没有Siglec-15,有Siglec-15高表达就没有PD-L1。这或许意味着,那些对PD-1/PD-L1抗体不应答的肿瘤,Siglec-15抗体可能就是它们的克星。Siglec-15抗体的抗肿瘤作用可能和PD-1/PD-L1抗体是互补的。第一个人源化Siglec-15抗体NC318的Ⅰ/Ⅱ期临床研究(NCT03665285)已在2018年底启动入组患者。

近年来,靶向肿瘤微环境免疫抑制的免疫疗法已在肿瘤治疗领域取得成功,最有代表性的就是靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂。尽管如此,PD-1/PD-L1抗体只对不到40%的实体瘤有作用,亟需寻找能弥补PD-1/PD-L1抗体不足的新靶点。

很多研究都证明,这样的靶点应该是广泛存在的。肿瘤微环境中除了PD-L1高表达之外,缺少杀伤性T细胞、调节性T细胞(Treg)是积累、肿瘤相关巨噬细胞和髓源性抑制细胞的聚集,以及抑制性分子、细胞因子、代谢产物的上调,免疫刺激分子的下调等,都可能成为解决免疫抑制的新靶点。问题是,上述许多机制缺乏肿瘤微环境特异性,靶向这些途径可能导致免疫系统的广泛激活,最终导致自身免疫疾病。

为了在体外筛选能调节T细胞活性的细胞表面分子,研究者首先构建了一个高通量筛选平台(TCAA)。TCAA包含了超过6500个人类基因,涵盖了90%的跨膜蛋白。

平台搭建完成后,研究者首先用之前已经发现的T细胞激活或抑制蛋白,证实了这个系统的可靠性。之后的大规模筛选工作发现,Siglec-15这个跨膜蛋白可持续抑制T细胞活性,并表现出满足正常化癌症免疫治疗的主要特征。

研究者发现,Siglec-15在绝大多数人体正常组织和各种免疫细胞亚群中的表达很少,但巨噬细胞例外。利用TCGA数据库的数据,研究者进行了Meta分析发现,在人体多种肿瘤中,Siglec-15的mRNA表达量都升高,包括肠癌、子宫内膜样癌、甲状腺癌、膀胱癌、肾癌、肺癌和肝癌等。

研究者在241例人体非小细胞肺癌肿瘤组织样本中,进行了免疫组化分析。结果显示,在肿瘤细胞、肿瘤相关基质细胞及肿瘤相关的髓系细胞发现了Siglec-15。

更有意义的是,研究者发现PD-L1表达与Siglec-15表达之间没有相关性,只有3.2%的组织中两者均存在。提示二者可能存在互斥关系,靶向Siglec-15的药物,或有可能恰好是PD-1/PD-L1抗体的有利补充。

Siglec-15的这种分布特点让其具备了PD-1/PD-L1一样的优点,是个属于肿瘤微环境的选择性靶点。小鼠体内敲除Siglec-15基因未引发自身免疫疾病,证实了这一点。

随后,研究者分别在Siglec-15敲除的小鼠中,以及使用Siglec-15抗体α-S15阻断的方法,证实了抑制Siglec-15的表达或活性,可提高小鼠抵抗多种肿瘤的能力。

研究者发现,阻断Siglec-15后,肿瘤中的CD8阳性T细胞和自然杀伤细胞显著增加,而Treg、CD4阳性T细胞以及自然杀伤T细胞和B细胞没有增加。还有一些免疫抑制细胞有所减少。而且,CD8阳性T细胞的IFN-γ等细胞因子的产生能力也显著提升。

若用特异性抗体去除CD8阳性T细胞的话,那么阻断Siglec-15对肿瘤的生长就不会有任何影响了。

以上研究数据表明,阻断Siglec-15可让肿瘤微环境的免疫正常化,且不会引起严重的自身免疫反应。期待人源化Siglec-15抗体NC318的临床Ⅰ/Ⅱ期研究取得成功,让那些对PD-1/PD-L1抗体不应答的患者,有好的治疗选择。

(编译 刘景新)


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