近日，著名期刊《自然·医学》刊登了美国耶鲁大学医学院陈列平教授等的最新研究，报告了一个全新的、广泛存在于多种肿瘤中的免疫抑制分子Siglec-15。这是一个全新免疫抑制靶点，或可补齐PD-(L)1短板，相关临床试验已开展。(Nat Med. 2019年3月4日在线版. doi: 10.1038/s41591-019-0374-x)

Siglec-15并非简单的免疫抑制分子，其表达水平与PD-L1表达互斥，对多数肿瘤而言，有PD-L1高表达就没有Siglec-15，有Siglec-15高表达就没有PD-L1。这或许意味着，那些对PD-1/PD-L1抗体不应答的肿瘤，Siglec-15抗体可能就是它们的克星。Siglec-15抗体的抗肿瘤作用可能和PD-1/PD-L1抗体是互补的。第一个人源化Siglec-15抗体NC318的Ⅰ/Ⅱ期临床研究(NCT03665285)已在2018年底启动入组患者。

近年来，靶向肿瘤微环境免疫抑制的免疫疗法已在肿瘤治疗领域取得成功，最有代表性的就是靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂。尽管如此，PD-1/PD-L1抗体只对不到40%的实体瘤有作用，亟需寻找能弥补PD-1/PD-L1抗体不足的新靶点。

很多研究都证明，这样的靶点应该是广泛存在的。肿瘤微环境中除了PD-L1高表达之外，缺少杀伤性T细胞、调节性T细胞(Treg)是积累、肿瘤相关巨噬细胞和髓源性抑制细胞的聚集，以及抑制性分子、细胞因子、代谢产物的上调，免疫刺激分子的下调等，都可能成为解决免疫抑制的新靶点。问题是，上述许多机制缺乏肿瘤微环境特异性，靶向这些途径可能导致免疫系统的广泛激活，最终导致自身免疫疾病。

为了在体外筛选能调节T细胞活性的细胞表面分子，研究者首先构建了一个高通量筛选平台(TCAA)。TCAA包含了超过6500个人类基因，涵盖了90%的跨膜蛋白。

平台搭建完成后，研究者首先用之前已经发现的T细胞激活或抑制蛋白，证实了这个系统的可靠性。之后的大规模筛选工作发现，Siglec-15这个跨膜蛋白可持续抑制T细胞活性，并表现出满足正常化癌症免疫治疗的主要特征。

研究者发现，Siglec-15在绝大多数人体正常组织和各种免疫细胞亚群中的表达很少，但巨噬细胞例外。利用TCGA数据库的数据，研究者进行了Meta分析发现，在人体多种肿瘤中，Siglec-15的mRNA表达量都升高，包括肠癌、子宫内膜样癌、甲状腺癌、膀胱癌、肾癌、肺癌和肝癌等。

研究者在241例人体非小细胞肺癌肿瘤组织样本中，进行了免疫组化分析。结果显示，在肿瘤细胞、肿瘤相关基质细胞及肿瘤相关的髓系细胞发现了Siglec-15。

更有意义的是，研究者发现PD-L1表达与Siglec-15表达之间没有相关性，只有3.2%的组织中两者均存在。提示二者可能存在互斥关系，靶向Siglec-15的药物，或有可能恰好是PD-1/PD-L1抗体的有利补充。

Siglec-15的这种分布特点让其具备了PD-1/PD-L1一样的优点，是个属于肿瘤微环境的选择性靶点。小鼠体内敲除Siglec-15基因未引发自身免疫疾病，证实了这一点。

随后，研究者分别在Siglec-15敲除的小鼠中，以及使用Siglec-15抗体α-S15阻断的方法，证实了抑制Siglec-15的表达或活性，可提高小鼠抵抗多种肿瘤的能力。

研究者发现，阻断Siglec-15后，肿瘤中的CD8阳性T细胞和自然杀伤细胞显著增加，而Treg、CD4阳性T细胞以及自然杀伤T细胞和B细胞没有增加。还有一些免疫抑制细胞有所减少。而且，CD8阳性T细胞的IFN-γ等细胞因子的产生能力也显著提升。

若用特异性抗体去除CD8阳性T细胞的话，那么阻断Siglec-15对肿瘤的生长就不会有任何影响了。

以上研究数据表明，阻断Siglec-15可让肿瘤微环境的免疫正常化，且不会引起严重的自身免疫反应。期待人源化Siglec-15抗体NC318的临床Ⅰ/Ⅱ期研究取得成功，让那些对PD-1/PD-L1抗体不应答的患者，有好的治疗选择。

(编译 刘景新)