最新研究发现，糖皮质激素促进乳腺癌远处转移，或为精神压力导致肿瘤转移原因。瑞士巴塞尔大学Obradović等研究发现，乳腺癌进展过程中，糖皮质激素的使用，会激活远处转移灶中的糖皮质激素受体(GR)，增加肿瘤定植，降低荷瘤小鼠存活率。(Nature 2019, 567: 540–544)

因其强大的抗炎抗过敏、抗休克、抗毒素作用，糖皮质激素在临床上广泛应用，在肿瘤治疗领域，糖皮质激素也是必不可少的药物。无论是直接用来治疗恶性淋巴瘤，还是缓解肿瘤造成的脑水肿，或处理放化疗和免疫治疗的不良反应，都少不了糖皮质激素。不过，糖皮质激素的使用，也会降低免疫治疗的效果。

肿瘤的异质性是肿瘤难治的部分原因，影响治疗的另一个因素转移也与异质性有关，为了深入研究转移瘤中的异质性，研究者开展了相关实验。

研究者将肿瘤细胞植入小鼠的乳房中，一段时间后切除原发瘤，观察转移瘤的生长情况，并对肺、肝、脾和卵巢等不同器官中的转移瘤，以及血液中的循环肿瘤细胞，进行了全转录组分析。

通过对不同部位的转移瘤转录组的主成分分析，研究者发现，转移到不同部位的癌细胞的转录组特征，与所转移的部位有很高的相关性。相比原发瘤，这些转移灶中的肿瘤细胞，在缺氧、各种代谢过程和mTOR信号相关的基因表达上，均有很大的变化。

进一步对这些基因上游的转录因子进行分析，研究者发现，这些表达改变了的基因，很多都是由糖皮质激素受体调控的，提示肿瘤转移或许跟糖皮质激素有关。

长出来转移瘤的小鼠血液中，皮质醇(一种糖皮质激素)等应激激素及促进皮质醇分泌的促肾上腺皮质激素(ACTH)水平，也高于未长出转移瘤的小鼠。而此前在转移性乳腺癌患者中的研究也发现类似现象，血浆应激激素水平高于同龄健康人和肿瘤未转移的患者。

为进一步研究糖皮质激素对肿瘤转移的作用，研究者向小鼠体内注射了经糖皮质激素预先处理过的癌细胞。结果显示，地塞米松的预处理显著促进了癌细胞在肺中的定植。但如果敲除掉癌细胞中的GR，或经过GR拮抗剂米非司酮处理，糖皮质激素的这一促进定植作用就消失了。

考虑到肿瘤治疗中，糖皮质激素类药物的广泛应用，研究者探讨了其对肿瘤化疗的影响。在小鼠乳腺癌模型中，接受地塞米松+紫杉醇治疗的小鼠，相比那些只使用紫杉醇的小鼠，肿瘤负荷增加了，总生存期缩短了。

在小鼠中，相比普通的肿瘤，GR的敲除未对原发瘤的生长产生影响，但减少了肿瘤转移。那些接种敲除了GR的肿瘤细胞的小鼠血液和肺中，循环肿瘤细胞比接种普通肿瘤的小鼠更多，但缺失了GR的循环肿瘤细胞很难在组织中扎根，形成转移瘤，手术切除原发瘤后的生存期反而更长。

进一步研究发现，GR的激活增加了WNT5A的表达，从而激活了激酶ROR1，促进了乳腺癌的转移。而敲除了ROR1后，糖皮质激素的促转移作用也消失了。

以糖皮质激素为代表的应激激素，在焦虑、应激等情况下，分泌都会增加，或许这也是精神压力导致肿瘤恶化的原因。

研究者表示，这些研究发现彰显了压力管理对患者的重要性，适度运动和放松已被证实与较高的患者生活质量和生存率有关。临床治疗过程中，在使用糖皮质激素对抗治疗副作用时，需要更慎重，或许联合ROR1抑制剂可在不得不使用糖皮质激素时对抗其促进肿瘤转移的副作用。

(编译 唐宁)