德国Essen大学医院Schadendorf等报告的研究表明，对于携带BRAF V600E或BRAF V600K突变的高危、手术切除、Ⅲ期黑色素瘤患者，在辅助治疗期间或之后，达拉非尼联合曲美替尼不影响患者报告的结局评分，提示这一联合方案辅助治疗预防或延迟复发可能是有益的。(Lancet Oncol. 2019年3月27日在线版)

在Ⅲ期COMBI-AD研究中，携带BRAF V600E或BRAF V600K突变的高危、接受手术切除的Ⅲ期黑色素瘤患者接受达拉非尼联合曲美替尼或安慰剂辅助治疗。主要终点结果显示，达拉非尼联合曲美替尼可显著改善3年无复发生存期，基于这一结果美国FDA批准达拉非尼联合曲美替尼作为有BRAF V600E或BRAF V600K突变的可切除Ⅲ期黑色素瘤患者的辅助治疗，目前研究者报告的是患者报告结局分析结果。

该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期研究，在25个国家的169个研究中心进行。研究受试者年龄≥18岁，根据美国癌症联合委员会第7版标准，完全切除的ⅢA期(淋巴结转移>1 mm)、ⅢB期或ⅢC期皮肤黑色素瘤，伴有BRAF V600E或BRAF V600K突变，ECOG PS评分为0分或1分。

按照1︰1的比例随机分配患者接受口服达拉非尼(150 mg，bid)联合口服曲美替尼(2 mg，qd)或匹配的安慰剂治疗12个月。主要终点是无复发生存率。本文报告的健康相关生活质量是预先规定的探索性分析终点，在意向治疗人群中使用欧洲生活质量EQ-5D-3L量表进行评估。研究者采用混合模型重复测量分析来评估组间健康相关生活质量的差异。本研究在clinicaltrials.gov注册，编号为NCT01682083。

2013年1月31日至2014年12月11日，870例患者入组，随机分配接受达拉非尼联合曲美替尼(438例)或匹配安慰剂(432例)治疗。收集的数据直至主要终点分析的数据截止(2017年6月30日)。达拉非尼联合曲美替尼组的中位随访时间为34个月，安慰剂组为33个月。

在12个月治疗期内，组间EQ-5D-3L视觉模拟评分法(EQ-VAS)或效用评分较基线无显著或具有临床意义的改变。在治疗期间，对于达拉非尼联合曲美替尼组中发生和未发生最常见不良事件患者，其VAS评分或效用评分均无临床意义的差异。

在长期随访期间(范围15~48个月)，组间VAS和效用评分相似，与基线评分无差异。复发时，达拉非尼联合曲美替尼组(平均变化-6.02，SD 20.57;P=0.0032)和安慰剂组(-6.84，20.86;P<0.0001)的VAS评分均显著降低;两组复发时效用评分的平均变化也存在显著差异(达拉非尼联合曲美替尼组-0.0626，0.1911，P<0.0001;安慰剂组-0.0748，0.2182，P<0.0001)。 (编译 高蕾)