北京大学肿瘤医院

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新型CAR-T用于治疗多种实体瘤

作者: 来源: 发布时间:2019-04-02

美国北卡罗来纳大学Dotti等报告的研究发现,以B7-H3为靶点的CAR-T疗法,或可用于治疗多种实体瘤,且无副作用。(Cancer Cell. 2019, 35: 221-237)

实体瘤CAR-T疗法进展相对PD-1/PD-L1抑制剂略缓,因为实体瘤难以找到合适的CAR-T靶点。研究者为CAR-T细胞找到了一个合适的靶点B7-H3,装上了B7-H3抗体的CAR-T细胞可成功抑制人类胰腺导管腺癌、卵巢癌和成神经细胞瘤等实体瘤的生长。共激活这一新型CAR-T细胞的4-1BB后,能显著降低其PD-1水平,大大增强CAR-T细胞的抗肿瘤治疗效果。

目前获批的两个CAR-T细胞疗法适应证都是B细胞恶性肿瘤,因B细胞恶性肿瘤表面特异性高表达CD-19,如此优良的靶点在很多实体瘤中非常难找。实体瘤细胞表面的多数抗原在正常组织中也存在,实体瘤内部存在异质性,细胞间携带的抗原都有所不同,不能对实体瘤内的瘤细胞进行很好地攻击,治疗也就很难成功。

研究者一直致力于寻找好的靶点,查阅文献后将目标锁定在名为B7-H3的蛋白上。B7-H3又名CD276,是在细胞表面表达的免疫检查点分子,可减少T细胞释放干扰素,减弱自然杀伤细胞的细胞毒活性,起免疫负调节作用。B7-H3在正常人体组织中很少表达,但在很多恶性肿瘤中异常高表达,且与多种肿瘤不良预后相关。

研究者实验证实,B7-H3单抗在荷瘤小鼠中显示明显抗肿瘤活性,多项Ⅰ期临床试验显示其安全性良好,提示B7-H3是很有潜力的CAR-T靶点。

研究者将B7-H3单抗装在CAR-T细胞上,制成B7-H3 CAR-T细胞。细胞系实验证实, B7-H3.CAR-T细胞可显著抑制胰腺导管腺癌细胞系的生长,提示B7-H3 CAR-T细胞有体外抗肿瘤活性。

研究者将胰腺导管腺癌细胞系移植到小鼠胰腺中,12天后将B7-H3 CAR-T细胞及对照细胞静脉注入小鼠体内,发现B7-H3 CAR-T细胞可明显抑制肿瘤细胞的生长,证实了B7-H3 CAR-T细胞的体内抗肿瘤活性。研究者将患者胰腺导管腺癌组织移植到小鼠身上,一段时间后给予B7-H3 CAR-T细胞,发现B7-H3 CAR-T细胞可显著减小肿瘤体积。

研究者基于给CAR-T细胞装上PD-1抗体,两种免疫疗法联合对实体瘤有效的思路,对B7-H3 CAR-T细胞进行升级改造,选择了激活型免疫检查点分子4-1BB(CD137)。已有研究证实,激活4-1BB分子能提升T细胞的活性,提升肿瘤免疫治疗效,4-1BB激活型抗体药物正在临床试验阶段。

研究者构建了共激活4-1BB的B7-H3 CAR-T细胞,注入荷瘤小鼠,发现抗肿瘤效果大大提升,其中一组实验中,荷瘤小鼠存活率达到100%。

因多种肿瘤中有B7-H3高表达,如卵巢癌和成纤维细胞瘤等,研究者在卵巢癌和成纤维细胞瘤小鼠模型中也证实了B7-H3 CAR-T细胞的疗效。提示靶向B7-H3的CAR-T细胞,对多种实体瘤有明显的治疗效果。在小鼠、人体细胞和组织实验显示,B7-H3 CAR-T细胞未出现明显副作用,具有良好的安全性。

(编译 董佳颖)