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Trastuzumab duocarmazine对表达HER2的转移性癌有效

作者: 来源: 发布时间:2019-07-02

英国研究者Banerji等报告,在多线治疗的、表达HER2的转移性癌症患者中,包括HER2阳性的T-DM1耐药的和HER2低表达的乳腺癌患者,Trastuzumab duocarmazine有显著的临床活性,且安全性可控。(Lancet Oncol. 2019年6月27日在线版)

Trastuzumab duocarmazine是一种新型的靶向HER2的抗体-药物偶联物。临床前研究显示其有抗肿瘤活性。为了评估Trastuzumab duocarmazine在晚期实体瘤患者中的安全性和活性,开展了该项国际Ⅰ期剂量递增和剂量扩展研究。

剂量递增队列自比利时、荷兰和英国的3家学术医院入组≥18岁的局部晚期或转移性实体肿瘤患者,其HER2状态可变、对标准治疗难治。剂量扩展队列独立入组了来自比利时、荷兰、西班牙和英国15家医院的乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌或子宫内膜癌成人患者,根据RECIST标准存在可测量病灶且HER2免疫组化至少1+。

在3 + 3剂量递增阶段,Trastuzumab duocarmazine的剂量为0.3~2.4 mg/kg d1 q21,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。剂量递增阶段的主要终点为安全性,并确定推荐的Ⅱ期剂量(也供剂量扩展阶段使用)。剂量扩展阶段的主要终点为客观缓解率。

结果显示,2014年10月30日至2018年4月2日,剂量递增阶段和剂量扩展阶段分别有39例和146例患者进行了登记和治疗。在剂量递增阶段,最大剂量(2.4 mg/kg)发生1例剂量限制性毒性(肺炎死亡)。

由于疾病进展,在剂量递增阶段(1.5 mg/kg队列)又发生了1例死亡,归因于身体状况下降。在剂量递增阶段,3~4级治疗相关不良事件为角膜炎(3例)和疲劳(2例)。推荐的Ⅱ期剂量为1.2 mg/kg。

在剂量扩展阶段,16例(11%)出现治疗相关的严重不良事件,最常见的为输液相关反应(2例)和呼吸困难(2例)。最常见的治疗相关不良事件(1~4级)为疲劳(48例,33%)、结膜炎(45例,31%)和干眼症(45例,31%)。大多数患者(104例,71%)至少发生1例次眼部不良事件,10例(7%)发生3级不良事件。未见治疗相关死亡,4例死于疾病进展,其中肝功能衰竭、上消化道出血、神经功能失代偿、和肾功能衰竭各1例。

在乳腺癌剂量扩展队列中,48例可评估的HER2阳性患者中有16例(33%)获得了客观缓解(均为部分缓解)。32例HER2低表达、激素受体阳性乳腺癌患者中有9例(28%),15例HER2低表达、激素受体阴性患者中有6例(40%)获得了客观缓解(均为部分缓解)。16例胃癌患者中有1例(6%),16例尿路上皮癌患者中有4例(25%),13例子宫内膜癌患者中有5例(39%)均获得了部分缓解。

法国研究者Pivot表示,对某些患者而言,靶向HER2的抗体-药物偶联物可能是最佳选择。几种具有不同接头和有效负载物的新的此类药物正在临床开发中,前景可期。本研究中,Trastuzumab duocarmazine在几种类型的癌症中表现出令人印象深刻的临床抗肿瘤作用。这项首次在人体内开展的研究结果也支持这样一观点,即抗体-药物偶联物家族可作为多种抗癌活性的新药,从而为癌症治疗提供多种新策略。

 (编译魏强)


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