与正常细胞相比，癌细胞生长重度依赖糖酵解，这一过程会产生大量代谢废物乳酸，为何肿瘤细胞依赖产乳酸的糖酵解，为了让自己更强悍侵袭性更强，肿瘤产生的乳酸是如何帮助肿瘤发展壮大开疆扩土的，机制一直困扰着学界。

美国芝加哥大学赵英明等开展的研究揭示了这一谜团，研究者发现，乳酸可以以乳酸化的表观遗传修饰方式，连接到巨噬细胞基因组的组蛋白上，调控相关基因的开关，促使巨噬细胞从促炎抗癌的M1型向抗炎促癌的M2型转变。

这是首次发现乳酸可作为组蛋白翻译后的表观遗传学修饰，调控基因表达，也让学界开始重新审视乳酸功能，如败血症、自身免疫疾病、动脉粥样硬化、糖尿病和衰老等，是否乳酸也以表观遗传修饰形式发挥作用。

研究者表示，瓦博格效应在肿瘤中非常普遍，但没人知道这一现象对肿瘤中各种细胞是否有调节作用，乳酸是瓦博格效应的产物，不过一直被当做代谢废物看待。近年来，有研究者发现乳酸可被一些免疫细胞感知，进而给肿瘤营造一个免疫抑制的环境，乳酸还可以被肿瘤相关成纤维细胞转化为乙酸，供肿瘤细胞使用。

赵英明教授是表观遗传学和蛋白修饰领域的大咖，其团队是目前国际上发现蛋白修饰最多的实验室。研究者着力探讨蛋白质的表观遗传学修饰，是否存在乳酸化。推测可能发生在赖氨酸，通过质谱分析及同位素示踪和免疫印迹等，确定了人和小鼠细胞中，组蛋白赖氨酸的乳酸化修饰确实广泛存在。

后续细胞实验表明，组蛋白的乳酸化受糖酵解的调控，组蛋白赖氨酸乳酸化对糖酵解产生的乳酸高度敏感，随糖酵解强度或乳酸水平变化而变。研究者以巨噬细胞为模型对组蛋白乳酸化功能进行了探讨，发现若促炎的M1型巨噬细胞产生大量乳酸，一些基因的启动子区域的组蛋白乳酸化水平就会升高，基因表达增加，M1型巨噬细胞往M2型细胞转化。

正常情况下，这属于保护机制，若巨噬细胞遇到细菌感染，在细菌脂多糖刺激下，会变成M1型巨噬细胞，促进炎症发生，消灭病菌;同时巨噬细胞还启动糖酵解，产生乳酸，随着乳酸水平的不断积累，组蛋白乳酸化水平逐渐升高，巨噬细胞又转化为抗炎的M2型细胞，避免对身体造成伤害。肿瘤利用了这一机制，促进肿瘤生长、转移和免疫抑制。

研究者在小鼠黑色素瘤和肺癌模型中对此进行了验证，在这两种肿瘤中发现了乳酸化的组蛋白，以及M2型巨噬细胞中促癌基因表达水平与组蛋白乳酸化正相关。研究者认为，乳酸化可能不仅有对巨噬细胞的影响，肿瘤对T细胞等其他免疫细胞也可能存在相似的调节机制。该研究揭示了乳酸和乳酸化将人体代谢与基因表达存在关联，提供了新的研究切入点。 

 (编译 王毅)