美国冷泉港实验室Lin等对一系列研发中的肿瘤药物研究发现，根据靶点筛出来的药物，并非真的就通过那个靶点起作用，许多药物表面上靶向的靶点大多对癌细胞的增殖并不重要，甚至将其敲除也不会影响相应药物的疗效，这一现象可能在药物研发中广泛存在。[Sci Transl Med. 2019, 11(509). doi: 10.1126/scitranslmed.aaw8412.]

一种名叫母体胚胎亮氨酸拉链激酶(MELK)的肿瘤治疗靶点，在2007年被发现和肿瘤的发生有关，靶向它开发的小分子抑制剂OTS167，目前也进入了II期临床试验。Lin等却发现，MELK可能与肿瘤的发生发展无关，也非肿瘤生长所需，那OTS167是怎么生效的呢?

研究者发现，OTS167实际上是一种蛋白激酶CDK11的抑制剂，而CDK11的活性是很多肿瘤所必需的。提示OTS167并非通过开发者所预想的MELK抑制肿瘤，而是通过抑制另一个靶点CDK11，才使得它对肿瘤有效。

是否有其他药物存在这种问题，也是通过目标靶点之外的靶点起作用。

研究者对靶向6种肿瘤靶点的10种在研药物进行了研究，利用CRISPR技术对它们靶向的靶点进行了验证。这6种肿瘤靶点中包括HDAC6、MAPK14 (p38)等5种被认为是肿瘤生长所要依赖的蛋白以及促进细胞凋亡的CAS3/caspase-3。

结果发现，6个肿瘤靶点中，除了CAS3/caspase-3，其余5种的敲除都对肿瘤细胞的生长没什么影响，混合培养时不会被野生型的肿瘤细胞竞争淘汰，不同培养条件下的集落形成能力也都跟野生型相似。

这5个肿瘤靶点中，HDAC6的作用是使微管蛋白去乙酰化，将其抑制据说能让癌细胞对干扰微管活动的药物更加敏感，比如紫杉醇。目前，已经有两种靶向HDAC6的药物进入了临床试验，共展开了15项临床研究，包括两项与紫杉醇联合应用的研究。

研究者敲除肿瘤细胞中的HDAC6后，它们并没有变得对紫杉醇更敏感。两种“靶向”HDAC6的药物，对于已经敲除了HDAC6的肿瘤细胞也一样有效，提示HDAC6并非其真正靶点。虽然敲除HDAC6不能增强紫杉醇的疗效，但两种HDAC6抑制剂却都能跟紫杉醇产生协同作用，增强对肿瘤的抑制效果，甚至在敲除了HDAC6的细胞中也是如此。HDAC6抑制剂和紫杉醇的协同作用也是其靶外效应产生的，

研究中涉及的其他药物和靶点也有类似结果，比如MAPK14的抑制剂就与HDAC6抑制剂差不多，其与硼替佐米等多种药物的协同作用也是通过靶外效应产生的。而所有10种药物，都对敲除了相应靶点的癌细胞产生了一定的抑制作用，或多或少地表现出了靶点外的杀伤作用。

小分子药物的脱靶毒性可能造成严重的副作用，是药物临床试验失败的主要原因。研究涉及的10种药物都有明显的脱靶效应，何况还有原本预定的靶点根本没有作用的，根据靶点筛选最可能获益的人群就成了无稽之谈。

研究者表示，很不幸，许多在人类肿瘤患者身上进行测试的药物最终并没有帮助癌症患者。如果在药物进入临床试验之前就定期收集这类证据，我们或许能更好地为患者分配最有可能有益的治疗方案。 

(编译 张艺馨)