中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队在著名期刊《科学转化医学》杂志上发表了一项重要研究成果，发现了全新的肠癌血检标志物，检测准确性超越临床唯一血检标志物癌胚抗原。[Sci Transl Med. 2020; 12(524). doi: 10.1126/scitranslmed.aax7533]

研究者分析了多个大型肠癌队列中患者的血液样本，找到了肠癌患者与健康人血液ctDNA甲基化差异，在国际上首次提出基于ctDNA甲基化谱的结直肠癌分子分型。其中一个关键位点的甲基化，可准确区分肠癌患者和健康人群，灵敏性高达89.7%，特异性为86.8%。

与其他肿瘤一样，肠癌若能在早中期发现，患者预后较好。结肠镜筛查敏感性高达90%，但愿接受检查者少，即使是无痛肠镜。今年发表的国人分析数据显示，只有不到20%的人愿意接受结肠镜检查。

多种肠癌筛查和检测方法中，包括CEA、粪便隐血试验、粪便免疫化学试验、基因检测等。CEA的定量检测的特异性尚可，但灵敏性只有40%~60%，很大程度上限制了临床应用范围。

近年来，血中循环肿瘤DNA(ctDNA)受到学界关注，有基于ctDNA上携带体细胞突变开发的肿瘤诊断、预后预测和筛查产品。但由于不同患者间体细胞突变的异质性较高，使ctDNA突变检测不能成为理想的早筛手段。

ctDNA的甲基化图谱，似能提供研究者们想要的信息。与ctDNA携带的体细胞突变相比，ctDNA的甲基化变化有两大优势。第一个是，在很多肿瘤的早期阶段，抑癌基因的甲基化变化即已发生，甚至可能早于基因突变;第二个是，甲基化的变化相对恒定。

以上两个优势，使得ctDNA甲基化较基因突变更具有早筛和检测的潜力。已有研究发现，SEPT9基因位点甲基化情况可作为肠癌的标志物。由于甲基化的特殊性，准确定量特定位点的甲基化状态，仍需深入研究。

徐瑞华教授团队此前与加州大学圣地亚哥分校张康教授团队联合，基于肝细胞癌的ctDNA甲基化图谱，填补了肝癌液体活检的空白。此番，徐教授团队旨在评估ctDNA甲基化在肠癌的检测和筛查中的使用价值。

研究者首先基于几个数据库中的患者数据，找到了9个反复出现的甲基化位点。用机器学习算法，基于这9个位点，得到了一个诊断模型评分。新的诊断模型诊断肠癌的准确性非常高，曲线下面积为0.96，显著优于CEA的0.67。该模型还能较好地预测患者的生存和预后。用无监督聚类方法得到了基于ctDNA的结直肠癌分子分型，可对生存有显著差异的肠癌患者进行区分。

在训练数据集中，该诊断模型检测出肠癌的灵敏性为87.5%，特异性为89.9%;在验证数据集中，分别为87.9%和89.6%。

研究者还对患者分子分型与肠癌分期、治疗后是否有残留病灶、治疗预后的关系做了分析。分析发现，那些治疗后还有残留肿瘤的患者诊断模型评分，显著高于无残留病灶患者。

该诊断模型与肿瘤的分期也有相关性，晚期(Ⅲ期和Ⅳ期)肠癌患者的诊断模型评分，显著高于早期(Ⅰ期和Ⅱ期)患者。对于那些接受手术切除肿瘤的患者而言，治疗前评分较术后高，且手术对评分的影响比CEA大。如果出现复发，诊断模型评分也会升高。

研究者还发现，其中一个位点cg10673833，凭一己之力就能做到曲线下面积在0.9以上。为了验证该位点用于筛查和早诊的价值，研究者在2015~2018年开展了一项纳入16 890名受试者的前瞻性队列研究。

研究者基于已有方法，对这些受试者进行了肠癌风险评估，有1493名45~75岁的受试者评估为肠癌高风险，这些受试者接受了结肠镜检查，同时采血进行甲基化分析。

最终确诊21例为肠癌，基于cg10673833位点的甲基化分析发现了其中的19例，8例为原位癌，该位点甲基化检测发现了8例中的7例。数据显示，cg10673833位点甲基化检测肠癌的敏感性为89.7%，特异性为86.8%，曲线下面积为0.9，提示该位点优于此前有研究发现的SEPT9位点。

该研究表明，血液游离DNA甲基化水平可作为肠癌诊断和预后的标志物，有开发成筛查无症状肠癌产品的潜力。

(编译 于晴)