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结外自然杀伤性T细胞淋巴瘤遗传风险性分析

作者: 来源: 发布时间:2020-01-16

中山大学肿瘤防治中心贝锦新等报告,通过IL18–IL18RAP轴和涉及HLA-DRB1的抗原呈递途径进行的炎症和免疫调节,为结外自然杀伤性T细胞淋巴瘤(NKTCL;鼻型)的发展提供了新见解,这可能有助于确定潜在的治疗靶标。结合其他遗传因素和其他风险因素,该研究结果或有助于针对性预防较高NKTCL风险人群。(Lancet Oncol. 2019年12月23日在线版)

结外自然杀伤性T细胞淋巴瘤是一种恶性肿瘤,在亚洲和拉丁美洲人群中患病率特别高。EB病毒感染在NKTCL的发病机理中起作用,而HLA-DPB1变异是该疾病的风险因素。

为了确定影响NKTCL风险的其他新型的遗传变异,该项全基因组关联研究自华南、华中和华北地区的19个中心纳入了700例NKTCL患者队列和7752例无NKTCL的汉族对照队列,以及4个独立的重复样本队列(包括717例病例和12 650例对照)。

其中3个独立样本队列(451例病例和5301例对照)来自华南、华中和华北的8个中心,第4个队列(266例病例和7349例对照)来自中国香港、中国台湾、新加坡和韩国的11个中心。所有病例均具有经病理组织学证实的原发性NKTCL,并根据地理区域和自我报告的血统进行对照匹配。

结果显示,2008年1月1日至2019年1月23日收集了遗传数据。所有样本的荟萃分析(共1417例病例和20 402例对照)中确定了两个与NKTCL显著相关的新基因座,分别为2q12.1上的IL18RAP(rs13015714:P=2.83×10-16;OR=1.39,95%CI 1.28~1.50)和6p21.3上的HLA-DRB1(rs9271588:P=9.35×10-26;OR=1.53,95%CI 1.41~1.65)。

精细定位分析和实验分析表明,IL18RAP启动子处的rs1420106与rs13015714高度相关,并且rs1420106-A风险变异体可上调IL18RAP表达。在两种NKTCL细胞系(YT和SNK-6细胞)中的细胞生长实验表明,敲低IL18RAP可以通过抑制NKTCL的细胞周期,继而抑制细胞增殖。

单倍体关联分析表明,单倍体型47F-67I与NKTCL风险降低相关,而47Y-67L与NKTCL风险增高相关。这两个位置是HLA-DR异二聚体的肽结合袋7(P7)的组成部分,表明这些改变可能独立于既往报道的HLA-DPB1变异体,可解释HLA-DRB1的相关性。

土耳其研究者Küçük表示,鉴定遗传风险基因座有助于改善NKTCL的临床管理。分析单核苷酸多态性的基因型(rs9277378、rs13015714和rs9271588),确定罹患NKTCL的风险增高(东亚)个体,有助于该病的预防性随访和早期诊断,并有可能改善疗效和生存率。

(编译 胡宇轩)