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研究发现抑制CD36可增强T细胞抗肿瘤活性

作者: 来源: 发布时间:2020-03-18

瑞士洛桑大学Ho等研究发现,抑制CD36可阻断调节T细胞对肿瘤微环境的适应,增强抗肿瘤活性。(Nat Immunol. 2020; 21: 298-308. doi: 10.1038/s41590-019-0589-5)

研究者发现,CD36表达增加是一种重要的代谢响应,让调节性T细胞能适应高乳酸水平的肿瘤微环境,促进了调节性T细胞在肿瘤微环境中的存活和聚集。通过单克隆抗体等方法阻断CD36后,肿瘤内的浸润的调节性T细胞减少,杀伤性T细胞则明显增加,在不破坏全身的免疫稳态的前提下,抑制肿瘤的生长。阻断CD36还可以和抗PD-1治疗联合使用,进一步增强对肿瘤的杀伤作用。

杀伤性T细胞和调节性T细胞是一对搭档,杀伤性T细胞对病原体和异常细胞发挥杀伤作用的同时,是调节性T细胞保障它不会伤害健康细胞。但有时候调节性T细胞也会干坏事。

有研究发现,杀伤性T细胞在肿瘤中的浸润会激活一些免疫调节机制,把调节性T细胞也招募到肿瘤中,抑制自己杀灭癌细胞。若能靶向抑制肿瘤中的这些调节性T细胞,或可使杀伤性T细胞更好地发挥对肿瘤细胞的杀伤作用,提高抗肿瘤免疫能力。

通过分析乳腺癌患者中调节性T细胞的基因表达特征,对比肿瘤中浸润的和外周循环中的调节性T细胞差异,探讨调节性T细胞在肿瘤微环境中的存活机制。研究者发现,两类调节性T细胞的参与脂质代谢的基因表达差异很明显,其中就包括CD36,它调控脂质的摄取,在肿瘤浸润的调节性T细胞中,CD36的表达水平更高。除了乳腺癌患者,研究者在人肺癌细胞和黑色素瘤细胞体外模型,以及黑色素瘤和肠癌小鼠模型中均发现了这一现象。

接下来,研究者对CD36表达水平的影响进行了研究。研究者构建了调节性T细胞特异性CD36缺陷型小鼠,与普通小鼠相比,两者全身的免疫稳态性并无差异,效应T细胞和记忆T细胞的比例也相似。分析发现,缺少CD36不会影响T细胞激活标志物,包括CD44、CD103和杀伤细胞凝集素样受体G1的表达,以及调节性T细胞的标志性分子Foxp3的表达。

唯一不同的是,肿瘤内的调节性T细胞缺少CD36后,细胞表面标志物GITR和OX40表达减少,PD-1、CD25和CTLA-4则没有表达减少,提示CD36的表达调节效应调节性T细胞的抑制功能。

肿瘤内促炎细胞因子干扰素-γ(INF-γ)和肿瘤坏死因子(TNF)的水平明显增加,这也说明,CD36抑制了肿瘤内调节性T细胞产生促炎细胞因子的能力,它们是介导免疫反应的重要因子。

这些结果提示,CD36不是调节性T细胞维持全身免疫稳态的必需分子,它仅是肿瘤内调节性T细胞的抑制功能所必需的。在实验中,研究者还发现,CD36缺失不但影响了肿瘤内调节性T细胞的功能,还减少了它们在肿瘤中的聚集。

荧光染色实验结果显示,CD36缺失并不影响肿瘤内调节性T细胞的增殖,但促进了细胞的凋亡。过去研究发现,线粒体代谢和适应性调节调节性T细胞的抑制功能和生存,因此,研究者分析了这些细胞中线粒体的情况。

研究者发现,与普通小鼠或者是缺失CD36的外周调节性T细胞相比,缺失CD36的肿瘤内调节性T细胞的线粒体膜电位下降,这一现象已经被证明会在细胞凋亡早期就开始出现。电子显微镜观察也显示,这些细胞中线粒体数量更少,每个线粒体的线粒体嵴也更少(能量需求大的细胞线粒体嵴数量多)。除此之外,细胞的耗氧率降低,糖酵解速率提高,提示缺失CD36导致氧化磷酸化受损,细胞的代谢向糖酵解倾斜。

据此,研究者推测,肿瘤内调节性T细胞的CD36表达增加可能是通过调节线粒体适应性来响应肿瘤微环境,改变了代谢途径,帮助调节性T细胞更好地生存。随后的实验证实了这一推测。

CD36是如何调节这种代谢适应性的改变的,研究者发现,肿瘤内调节性T细胞参与PARP通路的基因表达增加,而CD36可通过线粒体激活因子PARP-β和PARP-γ依赖性的方式增强对线粒体活性的调节,来改变代谢。

经过逐一实验,研究者将目标锁定在PARP-β上。PARP-β途径的激活使得肿瘤内调节性T细胞线粒体膜电位增加,凋亡减少,在不缺失CD36的情况下,PARP-β的激活还增强了CD36的表达,进一步提高了肿瘤内调节性T细胞的代谢适应。

最后,研究者制备了靶向CD36的单克隆抗体,并对黑色素瘤小鼠进行了治疗。肿瘤中调节性T细胞的水平降低,杀伤性T细胞的浸润增加,显著抑制了肿瘤的生长。

另外,肿瘤中杀伤性T细胞的耗竭也是常出现的问题。因此,单独抑制调节性T细胞可能不够,研究者尝试同时阻断CD36和PD-1,对肿瘤的杀伤作用果然更好,延长了小鼠的存活期。

该研究表明,肿瘤中的调节性T细胞在代谢方面异于其他调节性T细胞,使它们能更好地适应肿瘤微环境,并在其中扼制杀伤性T细胞发挥功能,而这一切都是CD36赋予的,靶向抑制CD36,或可成为新的抗癌疗法或是辅助抗肿瘤疗法。

(编译 张桦)