美国Dana-Farber癌症研究所Richardson等报告，Melflufen后线治疗复发/难治性多发性骨髓瘤有抗瘤活性，且大多数患者均可耐受。这些结果支持启动Melflufen联合地塞米松、或三药方案治疗多发性骨髓瘤的临床研究。(Lancet Haematol. 2020年3月23日在线版)

多发性骨髓瘤是一种不可治愈的血液系统恶性肿瘤，占美国血液系统肿瘤的10%以上。为了明确Melflufen的最大耐受剂量并研究其安全性和有效性，该项国际多中心、开放标签的、剂量确证性和剂量扩展的Ⅰ/Ⅱ期研究自美国和欧洲的7家中心入组复发性/难治性多发性骨髓瘤患者。

入组标准：≥18岁;复发性和难治性多发性骨髓瘤;既往≥2线治疗(包括来那度胺和硼替佐米)，且最后一种治疗无效;ECOG PS评分0~2分。Ⅰ期阶段，患者静脉持续输注30分钟的Melflufen d1 q21，剂量分为15 mg、25 mg、40 mg或55 mg;同时每周口服地塞米松40 mg;不允许Melflufen单药治疗。

在Ⅱ期的较后阶段，少数患者接受Ⅰ期中确定的最大耐受剂量单药治疗。Ⅱ期阶段，患者接受最大耐受剂量的Melflufen联合地塞米松进入联合治疗队列。Ⅰ期的主要终点为确定最大耐受剂量。Ⅱ期的主要终点为总缓解率和临床获益率。

结果显示，2013年7月4日至2016年12月31日，Ⅰ期入组患者23例，Ⅱ期入组58例，Ⅱ期中包括6例Ⅰ期接受最大耐受剂量(40 mg)联合每周地塞米松方案治疗的患者。Ⅱ期有45例接受了Melflufen联合地塞米松治疗，13例接受了Melflufen单药治疗。Ⅰ期确定的最大耐受剂量为Melflufen 40 mg联合地塞米松。在最初的3个剂量组(15 mg，25 mg和40 mg)中未观察到剂量限制性毒性。

接受检测的最大剂量为55 mg，超过了最大耐受剂量;6例患者中有4例发生了4级中性粒细胞减少，有3例发生了4级血小板减少。因此，未按计划检测最大剂量70 mg的组别。

Ⅱ期中，全分析集的联合治疗的总缓解率为31%(14/45，95%CI 18%~47%)，临床获益率为49%(22/45，95%CI 34%~64%)，评效集的分别为41%(14/34，95%CI 25%~59%)和65%(22/34，95%CI 47%~80%)。在Ⅱ期单药研究队列中，总缓解率为8%(1/13，95%CI 0.2%~36.0%)，临床获益率为23%(3/13，95%CI 5%~54%)。

Ⅱ期45例患者中，最常见的3~4级不良事件为临床上可控制的血小板减少(28例，62%)和中性粒细胞减少(26例，58%)，非血液学毒性很少见。17例(38%)报告了24例次严重不良事件，最常见的为肺炎(5例，11%)。

在Ⅱ期13例单药治疗患者中，最常见的3~4级不良事件为中性粒细胞减少(9例，69%)和血小板减少(8例，62%);其中9例出现了严重的不良事件，最常见的为血小板减少(2例，15%)。

在治疗后30天内，3例不良事件导致的死亡可能与治疗有关;其中Ⅰ期25 mg队列1例(菌血症)，Ⅱ期联合队列2例(中性粒细胞减少所致脓毒症1例，大肠埃希氏杆菌感染1例，均处于疾病进展阶段)。

(编译 王博宇)