美国MD Anderson癌症中心DiNardo等报告，除了标准治疗外，老年急性髓系白血病(AML)患者接受Bcl-2抑制剂Venetoclax治疗也可使总生存期(OS)获得有临床意义的改善。对比阿扎胞苷联合安慰剂，联合Venetoclax可将中位OS从9.6个月延长至14.7个月。使用Venetoclax者的完全缓解(CR)率可增高两倍以上，且更多的联合疗法者不需输血。Venetoclax治疗者的发热性中性粒细胞减少和剂量中断率更高，但两组的不良事件停药率相似。(2020 EHA虚拟年会. 摘要号LBA1)

AML主要影响老年人，各研究表明中位确诊年龄约为70岁。≥75岁或患有严重合并症的患者通常不宜强化诱导化疗，这导致生存率低下。Bcl-2在AML和AML干细胞中均过表达。Venetoclax对Bcl-2具有高度特异性，在初治老年AML患者的Ⅰb期临床试验中，其与去甲基化药物(HMA)联用有令人鼓舞的临床活性。

该项代号为VIALE-A的随机试验自全球180家医院入组新发的、不宜强化治疗的AML患者431例，按2︰1的比例随机分予Venetoclax或安慰剂，同时联合阿扎胞苷。主要终点为OS，次要终点包括CR(按照几种方式定义)、输血独立性和无事件生存期(EFS)。

结果显示，患者中位年龄为76岁，≥75岁者约占60%。新发AML占3/4，2/3的AML患者无骨髓增生异常改变，45%患者的ECOG PS评分为2~3分，约1/2患者的骨髓成纤维细胞计数≥50%，2/3的患者为中等风险的细胞遗传学特征。

中位随访约20个月后，与安慰剂组相比，Venetoclax组患者的死亡风险降低了34%(HR=0.66，95%CI 0.52~0.85，P<0.001)。Venetoclax组中位的治疗持续时间为7.6个月，安慰剂组的为4.3个月。

性别、年龄、新发AML对比继发AML、细胞遗传学风险(中危 vs. 高危)或与疾病相关的分子标志物分组，结果均支持使用Venetoclax。Venetoclax组的CR率(包括CRi，血细胞计数未完全恢复)为66.4%，安慰剂为28.3%(P<0.001)。Venetoclax组43.4%的患者在治疗的第一个周期达到了CR/CRi，而安慰剂组为7.6%。亚组分析的结果一致，且更大的CR差异也支持使用Venetoclax。

Venetoclax组的CR/CRi中位持续时间为17.5个月，安慰剂为13.4个月。Venetoclax组有更多的患者(P<0.001)至少8周不需输血。无论是通过红细胞计数(60% vs. 35%)、血小板计数(69% vs. 50%)还是两者联合(58% vs. 34%)来定义无输血间期，联合Venetoclax组的优势均更明显。

3~4级血液学不良事件(AE)发生率在Venetoclax组为82%，在安慰剂组为68%。血小板减少症(45% vs. 38%)、中性粒细胞减少症(42% vs. 29%)、发热性中性粒细胞减少症(42% vs. 19%)、贫血(26% vs. 20%)和白细胞减少症(21% vs. 12%)的发生率均在Venetoclax组更高。安慰剂组的3~4级非血液学毒性更常见(31% vs. 17%)，低钾血症在两个组中均最常见(10%~11%)。

研究者表示：阿扎胞苷联合Venetoclax在OS、缓解率、缓解时间和输血独立性方面均具有统计学上显著的且有临床意义的改善，代表了老年AML患者治疗范式的真正转变。

(编译 刘雨奇)