澳大利亚蒙纳士大学Wei等报告，针对≥75岁的初治急性髓系白血病(AML)患者、或其他不宜强化化疗的患者，小剂量阿糖胞苷(LDAC)联合BCL-2抑制剂Venetoclax对比联合安慰剂治疗随访18个月时，中位总生存期(OS)分别为8.4个月和4.1个月，此外还改善了缓解率、无事件生存率、患者报告的结局和输血需求，且不良事件可控。(2020 EHA虚拟年会. 摘要号S136)

该项研究纳入相关患者，在每个周期LDAC 20 mg/m2 d1~10皮下给药的基础上，随机分予Venetoclax 600 mg/d q28(143例)或安慰剂(68例)治疗。其中年龄≥75岁者接近60%，继发性AML者占38%，接受过去甲基化药物(HMA)治疗者占20%，细胞遗传学风险不良者占32%，TP53突变者占15%。

12个月时的OS获益明显但并不显著。在18个月的事后分析中，校正了Venetoclax组继发性AML比例较高及其他混杂因素后，生存有显著差异。联合治疗有4.3个月的OS获益，可将死亡风险降低30%(HR=0.70，95%CI 0.50~0.99，P=0.04)。NPM1突变(中位OS未达到)和IDH1/2突变(中位OS为19.4个月)的AML的患者的生存结局特别值得期待。

Venetoclax组的完全缓解(CR)率为48%，安慰剂组为13%，第一周期后及缓解的患者比例分别为34%和3%;中位无事件生存期分别为4.7个月和2个月，不需输注红细胞和血小板的比例分别为37%和16%，细胞计数最小残留疾病水平低于0.1%的比例分别为6%和1%。

Venetoclax组和安慰剂组≥3级不良事件(AE)包括发热性中性粒细胞减少症(32% vs. 29%)，中性粒细胞减少症(47% vs. 16%)，血小板减少症(45% vs. 37%)和贫血(25% vs. 22%)。8例肿瘤溶解综合征(TLS)均在Venetoclax组。Venetoclax组≥3级出血较常见(11% vs. 7%)，但两组的致命性出血发生率相似(1.4% vs. 1.5%);导致停药的不良事件发生率分别为24%和25%，严重不良事件(如肺炎)发生率和脓毒症发生率几乎相同。

有评论者指出：该研究解决了未被满足的重大需求。AML单药疗效有限;中位确诊年龄超过68岁，且有心力衰竭、肌酐清除率降低等合并症，这增加了标准化学疗法的毒性风险。这项研究为“不合适”的AML患者治疗提供了较有价值的治疗前景。

鉴于18个月内生存曲线结果迅速下降到约25%或更低水平，无事件生存率甚至下降到相当低的水平，或为Venetoclax-LDAC治疗后完全缓解深度有限或治疗早期就发生了耐药所致。

此外，尚有另一种替代方案——Venetoclax联合HMA药物阿扎胞苷。据悉，该联合方案治疗不宜强力化疗患者有可获得14.7个月的中位OS，66%的CR/CRi率，而单用阿扎胞苷则分别为9.6个月和28%。其疗效或优于Venetoclax-LDAC方案。

(编译 杨爽)