7月18日，2020年《中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肝癌诊疗指南》(以下简称“指南”)新闻发布会在上海隆重召开。这是继2018年发布上版指南后，CSCO发布的最新版指南。在新版《指南》中，晚期肝细胞癌(HCC)的一线治疗格局发生较大改变，靶向疗法、免疫疗法以及联合疗法成为主旋律，来自泽璟制药、恒瑞医药的多款新药备受瞩目。

亮点一：中国国产小分子新药获Ⅰ级推荐

多纳非尼是泽璟制药自主研发的口服多靶点、多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物，属于1类新药。新版《指南》将它列为晚期肝细胞癌一线治疗药物，并且是Ⅰ级专家推荐(1A类证据)。据悉，这是中国国产小分子靶向药首次获得CSCO指南HCC一线治疗Ⅰ级推荐。这一推荐是基于一项名为ZGDH3的多中心Ⅱ/Ⅲ期临床试验结果。

ZGDH3研究由秦叔逵教授和毕锋教授等独立设计和组织实施，共纳入668例中国HCC患者，是迄今为止针对中国人样本量最大的肝癌临床研究之一。结果显示，与索拉非尼相比，多纳非尼能够显著延长晚期HCC患者的总生存期(12.1个月 vs 10.3个月)，并且具有更好的安全性和耐受性。这一优效结果，代表了中国国产创新药物在肝癌治疗领域中的重大突破。目前，多纳非尼已经在中国提交上市申请，用于治疗肝细胞癌患者。

亮点二：Ⅰ级推荐新增阿替利珠单抗与贝伐珠单抗联合疗法

新版《指南》中晚期HCC一线治疗还新增另一个Ⅰ级专家推荐(1A类证据)——阿替利珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合治疗方案(T+A)。事实上，这一联合疗法此前已被NCCN、ESMO等国际知名指南列为肝癌一线推荐方案，并于今年5月获得美国FDA批准用于一线治疗肝细胞癌。阿替利珠单抗(atezolizumab)是罗氏(Roche)旗下PD-L1抑制剂，贝伐珠单抗是一种血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂。

根据一项名为IMbrave 150的多中心Ⅲ期临床研究，针对既往未接受过系统性治疗的不可切除的HCC患者，501例受试者以2:1随机分配到T+A方案组和索拉非尼单药治疗组。结果显示，与标准方案相比，阿替利珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合治疗能够改善患者OS(未达到 vs. 13.2个月)、PFS(6.8个月 vs. 4.3个月)和ORR(27% vs. 12%)，将患者死亡风险降低42%。这一积极结果，为包括中国在内的全球晚期HCC患者在免疫联合治疗中的获益提供了有力证据。

亮点三：恒瑞医药PD-1与小分子靶向药双丰收

在新版《指南》中，由恒瑞医药开发的PD-1抗体卡瑞利珠单抗和小分子多靶点抗血管生成口服药阿帕替尼均被纳入。其中，奥沙利铂为主的系统化疗联合卡瑞利珠单抗，以及阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗，均获得了晚期HCC一线治疗Ⅲ级专家推荐(2B类证据)。值得一提的是，卡瑞利珠单抗已于今年3月在中国获得肝癌适应证批准。

根据一项由秦叔逵教授作为主要研究者(PI)牵头，卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗肝癌的单臂、多中心Ⅱ期临床试验。研究纳入34例未接受过系统治疗的晚期HCC患者，给予卡瑞利珠单抗联合以奥沙利铂为主的经典化疗方案治疗。结果显示，联合疗法确认的ORR为26.5%，DCR为79.4%，中位PFS为5.5个月。据悉，卡瑞利珠单抗联合 FOLFOX4系统化疗作为一线方案治疗晚期HCC的随机、多中心Ⅲ期临床研究正在开展中。

另外，根据此前发表于《临床肿瘤学杂志》的一项Ⅰb期研究，卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼一线治疗晚期肝细胞癌疗效显著。其中，ORR高达50%，中位无疾病进展生存期(mPFS)达到7.2个月，6周的疾病控制率达到93.8%。据悉，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肝细胞癌的Ⅲ期临床研究已在美国、俄罗斯、中国等十余个国家和地区、百余家中心同步开展。

亮点四：Ⅲ级推荐新增仑伐替尼联合两大PD-1抗体

新版《指南》中，卫材(Eisai)的口服多受体酪氨酸激酶抑制剂仑伐替尼(Lenvima)联合帕博利珠单抗或纳武利尤单抗获得了晚期HCC一线治疗Ⅲ级专家推荐(2B类证据)。根据今年ASCO年会上公布的数据，默沙东(MSD)PD-1抗体帕博利珠单抗和仑伐替尼联合治疗，对于未接受系统治疗的不可切除HCC患者达到具有临床意义的总缓解率。这是一项名为KEYNOTE-524/study116的开放标签、单臂的Ⅰb期临床试验，结果显示，组合疗法达到36%的ORR，中位DOR达到12.6个月。

仑伐替尼的另一项PD-1联合疗法同样在肝癌一线治疗中取得不错的进展。根据今年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会(2020 ASCO GI)上公布的数据，在一项名为Study117的Ⅰb期临床研究中，仑伐替尼联合百时美施贵宝(BMS)PD-1抗体纳武利尤单抗一线治疗不可切除HCC，ORR达到76.7%，DCR为96.7%，临床获益率(CBR)为83.3%,完全缓解(CR)为10%。这也表明仑伐替尼联合纳武利尤单抗有望给晚期肝癌患者带来新的希望。

亮点五

肝癌诊疗临床多学科协作团队(MDT)的构成和讨论内容亦是此次《指南》更新的亮点之一。MDT是目前癌症领域国际公认的主流诊疗模式，也已经成为晚期肝癌诊疗体系中的标准模式和重要手段，可有效帮助晚期肝癌患者选择最适合的治疗方案，实现最优个体化综合治疗并带来临床获益。MDT 诊疗模式可发挥肝癌诊疗领域相关科室的多学科协作，避免单科诊疗的局限性，有利于选择合理的治疗方法和药物，在要求遵循高级别循证医学证据的同时也考虑患者的个体化差异因素。

指南更新内容：

1系统治疗篇

晚期肝癌一线治疗更新

I级专家推荐新增：

①多纳非尼(1A类证据);②阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(1A类证据)。

Ⅲ级专家推荐增加：

①仑伐替尼联合帕博利珠单抗或纳武利尤单抗(2B类证据);②奥沙利铂为主的系统化疗联合卡瑞利珠单抗(2B类证据);③阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗(2B类证据)。

晚期肝癌二线治疗更新

Ⅰ级专家推荐：

①删除“PD-1 单抗(包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗等)(2A 类证据)”，替换为“PD-1 单抗(纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和卡瑞利珠单抗等)(2A 类证据)”;②新增阿帕替尼(1A 类证据)。

Ⅱ级专家推荐：

①删除“卡博替尼(1B 类证据)”，替换为“卡博替尼(1A 类证据)”;②增加“既往使用过索拉非尼者可考虑卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4(2A 类证据)”和“既往使用过奥沙利铂为主的方案者可考虑卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼(2B 类证据)”。

Ⅲ级专家推荐：

增加纳武利尤单抗联合伊匹木单抗(2A 类证据)。

2围手术篇

肝切除术：

Ⅱb ~Ⅲ期，Ⅲ级专家推荐增加“某些情况下可以考虑进行术前新辅助治疗(诱导治疗)，至肿瘤缩小降期后再行切除术”。

术后辅助治疗：

①介入治疗：Ⅰ级专家推荐中“2类证据”替换为“2A类证据”;②免疫治疗：Ⅱ级专家推荐删除“胸腺肽α1(2B类)”，替换为“CIK细胞(2A类证据)”，Ⅲ级专家推荐增加“胸腺肽α1(3类证据)”;③化疗和靶向治疗：Ⅲ级专家推荐中“索拉非尼(3类证据)”替换为“索拉非尼(2B类证据)”。

3介入篇

①临床分期Ⅱ期：“Ⅱ级推荐”增加“经动脉化疗栓塞(TACE)+ 索拉非尼(2A类证据)”;

②临床分期Ⅲ期~Ⅲb：“Ⅱ级推荐”增加“肝动脉灌注化疗(HAIC)+系统治疗(2A类证据)”;

③临床分期Ⅲ期：“Ⅲ级推荐”增加“对于部分肝外转移的肝癌患者，可以酌情使用HAIC治疗(2B类证据)”。

4局部消融篇

Ⅰ期：Ⅱ级专家推荐删除“2~3个癌灶位于不同区域、或者位居肝脏深部或中央型≤5cm的肝癌(2A 类证据)。”

5放疗篇

①小肝癌不宜手术或不愿手术者：Ⅱ级专家推荐删除“立体定向放疗(SBRT)与射频消融疗效类似”，替换为“SBRT 的生存获益与手术切除或消融治疗相类似”。

②联合TACE治疗：删除Ⅲ级专家推荐“放射治疗后肿瘤缩小，部分患者可获得手术机会，延长生存(3类证据)”。

③增加适应证：“降期后手术或可切除的伴门脉癌栓肝细胞癌(HCC)术前新辅助”;Ⅱ级专家推荐：“放疗后肿瘤缩小或降期，或作为新辅助放疗，部分患者可能因此获得手术机会;延长生存(1B 类证据)。

6肝移植篇

等待供肝期间的桥接治疗：Ⅱ级专家推荐增加了“SBRT”。

7抗病毒治疗篇

①HBV 相关肝癌：Ⅰ级专家推荐删除“恩替卡韦、替诺福韦酯(1A 类证据)”，替换为“恩替卡韦(1A 类);富马酸替诺福韦酯(1A 类证据);丙酚替诺福韦(1A 类证据)”。删除Ⅱ级专家推荐“替比夫定(1B 类证据)”。删除Ⅲ级专家推荐“阿德福韦酯、拉米夫定(1B 类证据)”。

②HCV 相关肝癌：Ⅰ级专家推荐增加“直接抗病毒药物(DAAs)(1A 类证据)”。删除Ⅱ级专家推荐“DAAs(2A 类证据)”。