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耐药肿瘤细胞机制研究新发现

作者: 来源: 发布时间:2020-08-20

美国三所顶级研究机构研究者报告,在肺腺癌发展过程中发现了一种从未被报告过的癌细胞形态——高可塑性癌细胞状态(HPCS),这类癌细胞看起来不像肺癌细胞,表现出胚胎滋养层干细胞、软骨干细胞,甚至肾脏细胞的特征,还可形成多种其他不同类型的细胞,但又并非肿瘤干细胞,因其在肿瘤发展早期才出现,贯穿肿瘤发展晚期,且分子特征与肿瘤干细胞差异显著。这种细胞与肿瘤耐药和患者预后差显著相关。

研究者认为,HPCS是肿瘤中异质性癌细胞的来源,HPCS几乎产生了肿瘤中出现的所有异质性癌细胞,无论肿瘤想获得那种癌细胞,都需经过HPCS这种细胞状态。HPCS是克服肿瘤耐药性的非常有潜力的靶标,阻止HPCS的形成,或直接杀灭HPCS,均有可能避免耐药性的出现,使患者获得持久疗效。

研究者使用了单细胞RNA测序(scRNA-seq)和人类癌症基因工程小鼠模型(GEMMs)技术,对肿瘤早期发展过程进行了研究。基于39只肺腺癌基因工程小鼠模型,研究者在肺腺癌发展的8个不同阶段,取肿瘤组织做单细胞RNA测序,最终得到3891个高质量、全长的单细胞转录组数据,覆盖从正常肺细胞到形成肺腺癌的整个阶段。

研究者通过无监督的聚类分析,根据表达谱,确定了12类不同表达模式的细胞类型,分析结果表明,随着肿瘤的进展,细胞表型异质性不断增加,尤其是采样时间靠后的肿瘤组织样本,异质性更强。

研究者探索了12类不同表达模式的细胞类型究竟有哪些细胞的特征,结果有惊人发现。最早出现的是1和2号转录模式细胞,它们表现出正常Ⅱ型肺泡细胞的特征,这两种类型的细胞贯穿于肺腺癌发展的整个过程之中;随后是3和4号转录模式的细胞,虽然失去了一些Ⅱ型肺泡细胞转录特性,但保留了肺上皮细胞的特征。6~10和12号转录模式细胞,在肿瘤中占比较高,具有肠和/或胃或胚胎干上皮细胞的特征;11号转录模式细胞与上皮细胞无相似之处,而是类似小鼠胚胎成纤维细胞的状态。

5号转录模式细胞显示了截然不同的细胞类型的特征,有胚胎滋养层干细胞、软骨细胞和肾小管上皮细胞的特征,表明这类细胞有转化成其他表型细胞的潜力。从整体上看,5号转录模式细胞存在于早期的腺瘤阶段以及肺腺癌阶段。

鉴于5号转录模式细胞出现的时间,转录特征非常多样,几乎贯穿于肺腺癌形成的整个阶段,且这类细胞与其他转录模式细胞的连接最为丰富,研究者认为5号转录模式细胞可能是肺腺癌行程中的一个关键过渡点,肺腺癌后期表现的异质性很可能就是由其引起。研究者将5号转录模式细胞的状态称为高可塑性细胞状态(HPCS)。

研究者分析发现,定义HPCS细胞的那些基因之所以表达,是因为这些基因附近的染色质可及性更强,更容易被转录。无论是在培养皿内,还是在小鼠体内,HPCS细胞都表现出极强的可塑性,增殖产生的细胞多样性最高。

此外,HPCS细胞生长的更快,能长出的肿瘤更多。用铂类化疗药物处理的话,HPCS细胞的耐药性更强,可能是由于HPCS细胞遇到化疗药物之后细胞周期得分最低,导致细胞增殖速度变慢,进而对化疗药物耐药。

由于HPCS细胞表现的特征有点儿像肿瘤干细胞,研究人员将HPCS细胞与之前发表的1197个肿瘤干细胞和正常组织干细胞进行了对比,发现HPCS细胞在分子水平上与癌干细胞差异巨大,几乎没有相似性,提示HPCS细胞是有别于癌干细胞的一种新型癌细胞。

研究者分析了HPCS细胞与人肺腺癌的关系,分析了20个肺腺癌患者的肿瘤细胞,在所有肿瘤中均发现了HPCS细胞。无论是肺腺癌,还是在其他癌症类型中,HPCS细胞的出现都与患者的生存期更差相关。研究者认为,人类肺腺癌等肿瘤中也存在类似HPCS的细胞,且这个细胞状态有可能在临床上作为肿瘤进展和耐药性生物标志物。针对HPCS细胞开发靶向药物,有望避免肿瘤出现耐药性,让患者获得更持久的治疗益处。 (编译 王钰)