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KRAS抑制剂首个Ⅰ期临床研究公布

作者: 来源: 发布时间:2020-10-13

会上,首个KRAS G12C抑制剂Sotorasib临床试验结果公布,研究论文同期发表于《新英格兰医学杂志》。Sotorasib抑制KRAS G12C治疗晚期实体瘤的首个Ⅰ期研究结果喜人。(N Engl J Med. 2020; 383: 1207-1217.doi: 10.1056/NEJMoa1917239; 2020 ESMO. 摘要号1257O)

KRAS蛋白在调节细胞生长,增殖和分化的正常细胞信号通路中很重要。KRAS中的某些突变会导致蛋白质的活化,从而可能导致癌症的异常增殖。携带KRAS G12C突变的癌症患者预后较差,大多数参加该试验的患者对包括化疗和免疫疗法在内的所有标准治疗均无效。突变的KRAS蛋白一直被视为“不可成药靶点”,因其对GTP的亲和力高且缺乏可利用的结合口袋,目前尚无任何靶向KRAS突变的肿瘤疗法通过审批。

KRAS p.G12C突变发生于13%的非小细胞肺癌(NSCLC)以及1%~3%的结直肠癌和其他肿瘤。Sotorasib是选择性、不可逆性靶向KRAS p.G12C的小分子,优化了与之前未被利用的一个表面凹槽之间的不可逆相互作用,使得效力和选择性得到增强,有望帮助解决携带KRAS p.G12C突变的肿瘤患者治疗难题。

Ⅰ期研究中,129例携带KRAS p.G12C突变的晚期实体瘤患者(59例NSCLC患者、42例结直肠癌患者和28例其他肿瘤患者)纳入剂量递增和扩展队列。剂量递增队列(1至4)计划的剂量水平为180、360、720和960 mg。107例患者(82.9%)停止治疗,最常见原因是疾病进展。中位治疗持续时间为3.9个月(0~16.6)。74例患者(57.4%)接受了≥3个月治疗,38例患者(29.5%)接受了≥6个月治疗。

未观察到剂量限制性毒性作用或与治疗相关的死亡。共计73例患者(56.6%)发生了与治疗相关的不良事件;2例患者(1.6%)发生了严重不良事件。共计15例患者(11.6%)报告了与治疗相关的3级或4级不良事件。与治疗相关的3级不良事件包括丙氨酸转氨酶(ALT)水平升高(4.7%的患者)、腹泻(3.9%)、贫血(3.1%)、天冬氨酸转氨酶(AST)水平升高(2.3%)、血液碱性磷酸酶水平升高(1.6%)、肝炎(0.8%)、淋巴细胞计数减少(0.8%)、γ-谷氨酰转移酶水平升高(0.8%)和低钠血症(0.8%)。1例患者(0.8%)报告了与治疗相关的4级ALT升高,ALT水平在Sotorasib降低剂量,糖皮质激素逐渐降低剂量后恢复至基线水平;1例患者(0.8%)因与治疗相关的3级ALT和AST水平升高而停药。

共有78例患者(60.5%)接受过≥3线治疗,75%的NSCLC患者和98%的结直肠癌患者接受过≥2线治疗。在59例NSCLC患者中,53例(89.8%)接受过PD-1或者PD-L1抑制剂治疗,所有患者(100%)均接受过铂类化疗。由于本试验纳入的大多数患者既往接受过各种模式的药物治疗,转移性疾病接受过的抗癌治疗的线数中位数为3(0~11),上述安全性数据非常难能可贵。

NSCLC患者疗效分析显示,59例NSCLC患者亚组中位随访时间为11.7个月,中位无进展生存期为6.3个月。19例获得完全或部分缓解,33例疾病稳定,52例疾病控制。在960 mg队列的34例患者中,35.3%(12例患者)获得经证实的缓解,91.2%(31例患者)疾病控制。

42例结直肠癌亚组的中位随访时间为12.8个月。3例患者获得客观缓解,31例疾病控制;中位无进展生存期为4.0个月。接受每日960 mg剂量治疗的25例患者,3例获得客观缓解,20例疾病控制。

在其他类型肿瘤患者中,4例获得缓解(1例胰腺癌、1例子宫内膜癌、1例阑尾癌和1例黑色素瘤),17例疾病稳定,4例疾病进展。4例缓解分别持续4.4、6.9+、2.7和5.6个月。

 

研究者说

研究者表示,这是第一项揭示Sotorasib在接受过大量治疗且携带KRAS p.G12C突变的实体瘤患者中表现出良好抗肿瘤前景的研究,有里程碑意义。限于Ⅰ期研究及患者数量,还不能全面揭示Sotorasib的临床疗效。

Sotorasib在这项研究中耐受性良好,它是第一种在任何癌症中均表现出活性的KRAS抑制剂。这足以让他们对开发靶向其他突变的其他KRAS抑制剂充满希望。了解Sotorasib与其他疗法的最佳组合,是下一步将其作为一种有效治疗选择的关键。

Sotorasib在接受过大量治疗且携带KRAS p.G12C突变的实体瘤患者中表现出良好的安全性和有效性。在NSCLC或其他实体瘤患者中,进一步评估Sotorasib单药治疗或者Sotorasib与其他药物联合治疗的试验正在进行中(NCT04303780和NCT04185883)。目前的Sotorasib单药疗效还有提升空间,在可靠数据和理论指导下的联合疗法或可取得更好疗效。

(编译 秦广印 胡静)