KEYNOTE-177研究结果近期在《新英格兰医学杂志》正式发表，该研究在2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上进行了报告，结果显示帕博利珠单抗相较于化疗可明显延长患者的无进展生存期(PFS)。[N Engl J Med. 2020,383(23):2207-2218. doi: 10.1056/NEJMoa2017699]

虽然晚期结直肠癌的标准一线治疗为化疗，但微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)患者对化疗的反应较差。KEYNOTE-177研究是一项随机、开放标签Ⅲ期临床试验，旨在评估与一线标准化疗相比，帕博利珠单抗在MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者中的疗效与安全性。该研究在23个国家/地区的192个中心进行。

dMMR结直肠癌占所有结直肠癌的15%，越来越多的证据表明，MSI-H/dMMR肿瘤对常规化疗反应较差。既往治疗失败的患者中，PD-1抑制剂对MSI-H或dMMR的肿瘤具有临床获益。

研究入组标准为：18岁或以上，MSI-H/dMMR的Ⅳ期结直肠癌，根据RECIST 1.1标准具有可测量病灶，ECOG评分为0或1，术后辅助化疗需在随机分组之前至少6个月完成。

患者按1∶1比例将患者随机分配至帕博利珠单抗组(200 mg iv q3w)和化疗组。主要研究终点为无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。次要研究终点为根据RECIST 1.1标准评估的总缓解(完全缓解+部分缓解)。

2016年2月11日至2018年2月19日，共852例患者进行筛查，307例被随机分配至帕博利珠单抗组(153例)或化疗组(154例)，化疗组有11例患者未开始试验治疗。

截至2020年2月19日，中位随访32.4个月。帕博利珠单抗组中有153例、化疗组中有143例患者接受至少一剂试验治疗。帕博利珠单抗组中位治疗持续时间为11.1个月，化疗组为5.7个月。

帕博利珠单抗组的中位PFS为16.5个月，化疗组为8.2个月(HR=0.60，95%CI 0.45~0.80，P=0.0002)。估计帕博利珠单抗组和化疗组12个月时存活和无进展患者的比例分别为55.3%和48.3%，50%和18.6%。

帕博利珠单抗组估计的2年限制性平均生存时间为13.7个月，化疗组为10.8个月。在主要预设的亚组中，帕博利珠单抗组的PFS均长于化疗组。

帕博利珠单抗组患者的总缓解率为43.8%，化疗组为33.1%，两组分别有11%和4%的患者达到完全缓解。

在24个月时达到过完全或部分缓解的患者中，帕博利珠单抗组有83%的患者继续缓解中，化疗组这一比例为35%。帕博利珠单抗组的中位缓解持续时间尚未达到，化疗组为10.6个月。帕博利珠单抗组和化疗组分别有14例(9%)和13例(8%)患者在初治阶段进行了根治性手术。

共出现125个总生存事件，帕博利珠单抗组和化疗组分别有56例和69例患者死亡，评估主要研究终点需继续随访直至190个生存事件发生或第二次中期分析结束后1年。化疗组有56例(36%)患者在疾病进展后交叉至帕博利珠单抗组，另有35例化疗组患者在研究以外接受了帕博利珠单抗治疗，意向性治疗人群总体的交叉率为59%。

帕博利珠单抗组和化疗组分别有149例(97%)和142例(99%)患者出现不良反应。帕博利珠单抗组出现3级或以上不良事件的比例为56%，化疗组为78%。最常见的不良反应为中性粒细胞计数减少(0% vs. 17%)，中性粒细胞减少(0% vs. 15%)和腹泻(6% vs. 11%)。两组分别有21例(14%)和17例(12%)由于不良事件终止治疗。

该研究表明，MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者一线使用帕博利珠单抗的PFS优于化疗。该研究还提供了关于在MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者中采用单独化疗或与贝伐珠单抗或西妥昔单抗联合作为一线治疗的PFS的前瞻性数据，化疗组的中位PFS为8.2个月，总缓解率为33.1%，与既往数据相一致，表明了MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者的化疗疗效有限。此外，影像学评估提示帕博利珠单抗组的总缓解率和完全缓解率更高，但帕博利珠单抗组疾病进展的比例也更高。PFS生存曲线显示帕博利珠单抗组和化疗组的曲线明显分离，提示使用帕博利珠单抗有长期获益的可能。

该研究中，大约三分之一的患者肿瘤位于左半结肠，提示在所有结直肠癌患者中都检测MSI-H/dMMR的重要性，而不仅仅局限于右侧肿瘤。该研究数据意味着以MSI-H-dMMR结直肠癌的生物标志物驱动的研究又取得进步，对于MSI-H-dMMR的转移性结直肠癌患者可考虑使用帕博利珠单抗作为一线治疗方案。

(编译 徐瑾)