美国北卡罗来纳州Levine癌症研究所Tan等报告的一项随机、开放标签、多中心、非劣效性的Ⅲ期研究显示，该研究达到了主要终点：以第7周期帕妥珠单抗血清Ctrough浓度为指标，对比静脉内帕妥珠单抗加曲妥珠单抗，皮下注射帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的固定剂量方案在新辅助环境中有非劣效性，以及相当的总的病理学完全缓解率，这也支持了FDA的结果。治疗组之间的安全性相似，并且与其他的帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和化疗试验一致。正在进行长期随访，以获得长期结局，包括疗效和长期安全性。(Lancet Oncol. 2020年12月21日在线版)

2020年6月29日，美国FDA批准了将皮下应用帕妥珠单抗和曲妥珠单抗与重组人透明质酸酶配制成一个即用型固定剂量小安瓶(帕妥珠单抗，曲妥珠单抗和透明质酸酶-zzxf)的皮下制剂。该研究报告了FeDeriCa研究的初步分析，在HER2阳性早期乳腺癌患者接受新辅助药物的情况下，该研究旨在评估静脉内帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗与固定剂量皮下制剂的药代动力学、疗效和安全性。

FeDeriCa是一项随机、开放标签、国际多中心、非劣效性Ⅲ期研究，在19个国家/地区的106个中心进行。入组患者为：年龄为18岁或以上，ECOG PS为0或1，HER2阳性，可手术，局部晚期或炎性Ⅱ~ⅢC期乳腺癌，且左心室射血分数为55%或以上。

患者按照1︰1的比例被随机分配接受静脉帕妥珠单抗(840 mg负荷剂量，随后420 mg维持剂量)加静脉曲妥珠单抗(8 mg/kg负荷剂量，随后6 mg/kg维持剂量)或皮下注射固定剂量的帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗(1200 mg帕妥珠单抗联合600 mg曲妥珠单抗共15 mL的负荷剂量，然后600 mg帕妥珠单抗加600 mg曲妥珠单抗共10 mL的维持剂量)，两组均是每3周进行一次新辅助化疗。

根据激素受体状态，临床分期和化疗方案对患者进行分层。在随机分组前，研究者选择了两种批准的标准化疗方案之一。4个周期的HER2靶向治疗与紫杉烷同时给药。手术后，患者继续进行以HER2为靶点的治疗，再接受14个周期(共18个周期)。

主要终点是：以第7周期帕妥珠单抗血清谷浓度(Ctrough;即第8周期给药前的帕妥珠单抗浓度)为指标，符合方案药代动力学集合中皮下注射固定剂量联合方案相对静脉输液方案的非劣效性。

2018年6月14日至2018年12月24日，随机将252例患者分配给静脉输液组，将248例患者分配给固定剂量联合组。皮下帕妥珠单抗血清Ctrough与静脉Ctrough的几何平均数比值为1.22(90%CI 1.14~1.31)。

在5%或以上的患者中，以HER2靶向治疗联合化疗进行新辅助治疗期间最常见的3~4级不良事件是中性粒细胞减少(静脉输液组252例患者中有34例，而固定剂量联合组248例患者中有35例)，中性粒细胞减少(31例 vs. 27例)，发热性中性粒细胞减少症(14例 vs. 16例)，腹泻(12例 vs. 17例)，白细胞计数减少(18例 vs. 9例)。

在静脉输液组中有25例(10%)，固定剂量联合组中有26例(10%)患者报告了至少一种与治疗有关的严重不良事件。每个治疗组均有1例导致死亡的不良事件(静脉输液组为尿脓毒血症，固定剂量联合组为急性心肌梗死);死亡均与靶向HER2的治疗无关。

(编译 胡杨)