3月3日，美国食品和药物管理局(FDA)批准了Lorlabtinib的补充新药申请(sNDA)，将其适应证扩展至间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗。

此次适应证获批是基于一项名为CROWN的Ⅲ期临床研究，该研究首次中期分析结果在2020 ESMO年会上公布，研究全文发表于《新英格兰医学杂志》。

CROWN研究结果显示，在既往未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者中，经过盲态独立中心审查委员会(BICR)的评估，与克唑替尼相比，Lorlabtinib显著提高了患者的无进展生存期(PFS)，将疾病进展或死亡风险降低了72%(HR=0.28，95%CI 0.19~0.41，P<0.0001)。

Lorlabtinib是第三代ALK抑制剂，拥有最广泛的针对ALK耐药突变的覆盖谱，且具有良好的通过血脑屏障的能力。前期研究发现，Lorlabtinib后线治疗一代或二代ALK-TKI类药物耐药的患者具有良好的抗肿瘤活性，且对于脑膜转移的患者具有良好的治疗效果。

2018年，FDA批准Lorlatinib上市，用于治疗ALK阳性转移性NSCLC患者，这些患者接受克唑替尼或至少一种其他ALK抑制剂治疗后疾病进展，或接受阿来替尼或塞瑞替尼作为第一种ALK抑制剂治疗后疾病进展。

CROWN研究是一项Ⅲ期全球多中心随机对照研究，旨在探索Lorlabtinib对比克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效及安全性。入组患者按1∶1比例随机分配接受Lorlabtinib(100 mg qd)或克唑替尼(250 mg bid)治疗，分层因素包括中枢神经系统(CNS)转移和种族等。

从2017年5月至2019年2月，共计23个国家104个研究中心的296例患者入组。Lorlabtinib组和克唑替尼组分别入组149例和147例患者。Lorlabtinib组和克唑替尼组分别有26%和27%的患者基线存在脑转移。

数据截止时，Lorlabtinib组和克唑替尼组的中位随访时间分别为18.3个月和14.8个月。与克唑替尼组相比，Lorlabtinib组患者中位PFS明显延长(未达到 vs. 9.3个月，HR=0.28，P<0.001);研究者评估的中位PFS分别为未达到和9.1个月(HR=0.21，P<0.001)。Lorlabtinib组和克唑替尼组由BICR评估的ORR分别为76%和58%。在基线有可测量病灶的脑转移患者中，两组颅内ORR分别为82%和23%，其中完全缓解(CR)率分别为71%和8%。

安全性方面，Lorlabtinib组和克唑替尼组≥3级不良事件(AE)发生率分别为72%和56%，两组分别有 7%和9%的患者因AE导致治疗永久终止。Lorlabtinib组最常见的AE是脂质异常。

(编译 李智)