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阻断脂质合成通路可纠正调节性T细胞

作者: 来源: 发布时间:2021-03-19

一项最新研究发现,抑制胆固醇调节元件结合蛋白(SREBP)这一“代谢检查点”,可有效增强抗肿瘤免疫应答。SREBP蛋白对肿瘤微环境内调节性T细胞的功能成熟以及调节性T细胞表面的PD-1表达,都起非常关键的作用。抑制这一位点也不会导致自身免疫和炎症,可能会是非常安全有效的抗癌新策略。(Nature. 2021, 591: 306-311. doi: 10.1038/s41586-021-03235-6)

圣裘德儿童医院者从脂质代谢的角度出发,使用基因集富集分析(GSEA)进行了这样的比较,发现在黑色素瘤、乳腺癌和头颈鳞状细胞癌微环境中,调节性T细胞的SREBP1/2蛋白表达都比全身其他部位的同类明显升高。

在小鼠模型上敲除激活SREBP的上游SCAP蛋白基因后,小鼠对移植肿瘤的抵抗力明显增强,甚至能完全清除结直肠癌细胞。对这些小鼠使用PD-1抑制剂治疗黑色素瘤,效果也比敲除基因前强得多,提示抗肿瘤免疫应答明显改善。

研究发现,破掉SCAP/SREBP通路这个代谢检查点,就能降低调节性T细胞的免疫抑制能力,同时通过释放干扰素-γ等方式,增强抗肿瘤免疫应答和免疫治疗的敏感性。

除了直接抑制SREBP蛋白外,用他汀类药物降脂,切断SREBP合成脂质分子的粮草,抑制GGPP参与的甲羟戊酸代谢通路,或抑制GGPP结合蛋白的香叶酰香叶酰化(Geranylgeranylation)修饰,都是可以尝试的研究策略。一些策略已经有了临床前研究的药物,可以继续研究和尝试。

(编译 余军)